나이가 들면 근육이 약해지는 문제의 출발점이 ‘뇌’라는 연구 결과가 나왔다.

뇌의 운동 관련 신경계에 항노화를 유도했을 때 골격근량과 운동능력이 보존돼 근감소증 항노화 치료제 개발의 새로운 전략이 될 것으로 기대된다.

한국연구재단(이사장 홍원화)은 경북대학교 김상룡 교수, 이준영 교수, 남영표 박사, 김세환 박사와 한국뇌연구원 김재광 박사 연구팀이 흑질-선조체 도파민 신경계*의 기능 저하가 노화에 따른 근육량 감소의 근본적 원인 중 하나이며, 이와 관련된 신경시스템의 항노화 유도는 노화성 운동장애의 핵심인 근감소증을 억제할 수 있음을 규명했다고 밝혔다.

 *흑질-선조체 도파민 신경계: 중뇌에 위치한 뇌영역인 흑질에서 선조체로 도파민이 전달되는 신경 회로. 이런 작동이 근육 움직임을 조절해 운동 조절에 중요한 역할을 함.

노화로 인한 운동기능 저하와 근감소증은 노년기 삶의 질을 급격히 떨어뜨린다. 운동 조절의 핵심 뇌 회로인 흑질-선조체 도파민 신경계는 노화에 매우 민감하고 운동능력과 밀접하게 연관돼 있다는 사실이 잘 알려져 있지만 직접적인 연관성을 밝힌 연구는 없었다. 이를 실험적으로 규명하는 것에서 나아가 흑질-선조체 도파민 신경계의 항노화까지 유도할 수 있다면 고령층의 건강 수명을 늘리는 치료제 개발로 이어질 수 있다.

 

연구팀은 노화로 인한 운동능력 저하와 근감소증 문제를 해결하기 위한 새로운 전략으로 노화에 취약한 흑질-선조체 도파민 신경계의 항노화 유도에 주목했다.

먼저, 노령 생쥐 모델의 흑질 내에서 항노화 인자 중 하나인 시르투인3(SIRT3)*의 발현이 노화에 따라 감소한다는 것을 확인했다.

도파민 신경세포 내에서 시트루인3의 발현을 증진시키는 유전자 전달 전략**을 사용했을 때, 미토콘드리아*** 기능이 활성화되고 노화 표지 단백질(p16INK4a)의 발현이 감소함을 규명했다.

이렇게 시트루인3 발현을 높인 생쥐 모델에 대한 운동기능 평가 결과, 운동기능 저하가 완화됐고 골격근량 유지 효과도 확인했다.

또한 골격근 조직 분석을 했을 때 해당 생쥐 모델에서 신경과 근육이 연결되는 부위인 신경근접합부 보호 효과도 입증했다.

 *시르투인3(SIRT3): 포유류에서 발견되는 단백질 중 하나로 노화지연, 에너지 대사과정 조절 기능 등을 한다.

 **유전자 전달 전략: 이 연구에서는 바이러스 기반 유전자 전달 방식(Adeno-associated virus, AAV)를 사용했다.

 ***미토콘드리아: 생물의 세포 속에 있는 중요한 세포 소기관으로, 이 연구의 핵심 인자인 시르투인3은 미토콘드리아 기능을 개선하는 역할을 한다.

김상룡 교수는 이번 연구성과에 대해“나이가 들면서 누구에게나 나타나는 운동력 저하와 근감소증이 노화에 따른 뇌-운동신경계 기능 저하가 근본적 원인일 수 있음을 보여준다”며, “향후 신경계 보호 기반 맞춤형 항노화 치료제 개발로 이어질 수 있는 발판을 제공할 것으로 기대한다”고 밝혔다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 및 글로벌 기초연구실 사업의 지원으로 수행된 이번 연구 성과는 생화학·분자생물학 연구 분야의 세계적 권위지인 신호전달 및 표적 치료(Signal Transduction and Targeted Therapy, IF=40.8) 5월호에 게재되었다.

주요내용 설명
 <작성 : 경북대학교 김상룡 교수>

논문명
Enhancing the anti-aging potential of the nigrostriatal dopamine system to counteract age-related motor decline
저널명
Signal Transduction and Targeted Therapy
키워드
Aging, Nigrostriatal dopaminergic nervous system,  Gene thearpy, Siturin 3, Adeno-associated virus
DOI
https://doi.org/10.1038/s41392-025-02234-7 (CC BY 4.0)
저  자
김상룡 교수(교신저자/경북대학교), 남영표 박사(제1저자/경북대학교),  
김세환 박사(제1저자/경북대학교), 이준영 교수(제1저자/경북대학교),
김재광 박사(제1저자/한국뇌연구원)

1. 연구의 필요성
 ○ 흑질-선조체 도파민 신경계(Nigrostriatal dopamine system)*의 퇴행은 노년기 전신 운동 기능 약화와 관련된 퇴행성 뇌질환의 주요 병리기전으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 이러한 운동신경계의 기능 저하는 일반적인 노화 과정에서도 광범위하게 나타나며, 초고령화 사회에서 삶의 질 저하를 가속화하는 핵심 요인으로 주목받고 있다.
 ○ 최근 연구들은 도파민 신경계의 노화와 운동 기능 저하 간의 상관관계를 일부 규명하였으나, 주로 단기적 관찰 또는 질병 모델에 한정되어 있었고, 정상 노화 과정에서 도파민 신경계 기능 저하가 근감소증 발현 및 전신 운동 기능 저하에 미치는 직접적 기전적 연관성을 체계적으로 분석한 연구는 매우 부족한 실정이다.
 ○ 또한, 기존 항노화 연구들은 말초 근육 강화나 골격근 재생을 목표로 하는 전략에 집중되어 있어, 중추 운동신경계 보호를 통한 전신적 운동 기능 유지 전략은 아직 확립되지 않았다.
 ○ 이에 따라, 운동 기능 저하의 근본적 표적인 중추 운동신경계의 항노화 접근을 통한 중추 신경계와 말초 근육 간의 직접적 연관성을 고려한 새로운 개념의 치료 전략은 미래 사회의 예상되는 문제점 해결에 중요한 단초를 제공할 수 있다.
 ○ 본 연구는 정상적인 노화 과정에서 흑질-선조체 도파민 신경계의 기능 저하가 운동 능력 약화 및 근감소증에 직접적으로 기여함을 확인하였다. 이와 함께, 바이러스 운반체 기반 특정 항노화 인자[시트루인 3(SIRT3)]의 지속적 발현을 통해 흑질 도파민 신경세포의 기능이 노화에서도 보존됨을 확인하고, 이러한 결과는 전신 운동 기능 및 골격근량 유지에도 직접적으로 연계될 수 있음을 규명하였다. 이를 통해 노화성 운동장애를 극복하기 위한 새로운 항 뇌노화 전략과 그 가능성을 제시하였다.

 2. 연구내용
 ○ 연구팀은 노화에 따라 운동 기능 저하 및 골격근 감소가 나타나는 현상이 흑질-선조체 도파민 신경계의 기능 감소와 관련이 있음을 확인하였다.
 ○ 연구팀은 노령 생쥐 모델(20개월령)에서 도파민 합성 관련 단백질(tyrosine hydroxylase, TH 및 phosphorylated TH)**과 미토콘드리아 조절 인자 시트루인 3(SIRT3)의 발현이 감소함을 확인하였다.
 ○ 이에 따라, 아데노-연관 바이러스(Adeno-associated virus, AAV)***를 이용해 Sirt3 유전자를 흑질 치밀부(SNpc)**** 부위에 전달한 결과, 도파민 신경세포 내 SIRT3 발현이 증가하고, 미토콘드리아 기능 관련 유전자(ATP 합성 등) 및 도파민 신호 경로 유전자 발현이 향상되었으며, 노화 표지 단백질인 p16INK4a의 발현이 감소하였다.
 ○ SIRT3 발현 증진군에서는 도파민 신경세포의 TH 발현이 유지되고, 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)***** 분석을 통해 선조체(striatum) 내 도파민과 그 대사체인 호모바닐산(HVA) 수치의 보존도 확인되었다.
 ○ 운동 기능 평가(로터로드 테스트, 악력 테스트) 결과, SIRT3 발현 증진군에서는 노화에 따른 운동 기능 저하가 유의미하게 완화되었고, 이중에너지 X선 흡수계측(DXA)****** 분석을 통해 골격근량 보존 효과도 확인되었다.
 ○ 특히, 골격근 조직 분석 결과, 노령군에서 증가된 노화 표지 단백질 수준이 SIRT3 발현군에서 감소하였으며, 시냅토피신(synaptophysin)******* 발현이 유지되어 신경근 접합부(neuromuscular junction)********의 보호 효과도 입증되었다.
※ 용어 설명
* 흑질-선조체 도파민 신경계: 운동 조절에 중요한 뇌의 도파민 신경 경로.
** TH/p-TH: 도파민을 만드는 효소 및 그 활성화 형태.
*** AAV(아데노-연관 바이러스): 유전자를 전달하는 데 사용되는 바이러스 운반체.
**** 흑질 치밀부(SNpc): 운동 조절의 도파민 신경세포가 집중된 뇌 부위.
***** HPLC: 생체 내 물질을 정밀하게 분석하는 실험 기술.
****** DXA: 근육량, 지방량 등을 측정하는 체성분 분석법.
******* 시냅토피신: 신경 신호전달에 필요한 시냅스 단백질.
******** 신경근 접합부: 신경과 근육이 연결되는 부위로 운동 기능에 중요.

3. 연구성과/기대효과
○ 본 연구는 노화에 따른 운동 기능 저하와 수의근 손실의 주요 원인이 흑질 도파민 신경세포 기능 저하와 밀접하게 연관되어 있음을 최초로 규명하였고, 유효한 항노화 인자의 지속적인 발현 증진을 통한 도파민 신경계의 항노화 유도가 이러한 노화성 변화를 효과적으로 억제할 수 있음을 제시하는 데에 큰 의의가 있다.
○ 특히, 항노화 인자를 아데노-연관 바이러스를 이용하여 직접 흑질에 전달함으로써 도파민 신경세포의 기능 유지, 운동 능력 보존, 제지방량 유지 효과를 모두 입증함으로써, 고령사회에서 증가하는 노화성 운동 장애 및 근감소증 문제에 대한 새로운 치료 타깃과 전략을 제시하였다.
○ 향후, 노인성 운동장애와 관련된 중추 운동신경-수의근 연계에 대한 후속 연구가 병행된다면, 중추 운동신경계 보호를 기반으로 한 맞춤형 치료제 개발과 건강한 노화 구현에 실질적으로 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

연구 이야기
<작성 : 경북대학교 김상룡 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
본인은 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환을 집중 연구하는 과학자로, 흑질-선조체 도파민 신경시스템에 대한 항-노화 유도 연구에 늘 관심을 가지고 있었습니다. 노화로 인한 운동기능 저하와 근감소증이 고령 인구의 삶의 질을 급격히 떨어뜨린다는 현실을 현장에서 수없이 접하면서, 단순히 근육이 약해지는 문제만이 아니라 그 근원적 중심이 ‘운동신경 노화와 연계된 뇌에서 시작되는 문제일 수도 있지 않을까?’라는 의문이 들었습니다.
특히 흑질-선조체 도파민 신경계가 노화에 민감하다는 점과 운동능력과 밀접하게 연결되어 있다는 사실은 이미 알려져 있었지만, 도파민 신경계의 노화가 근감소증까지 유발하는 직접적 연결고리를 실험적으로 규명한 연구는 없다는 점이 늘 아쉬움으로 남았습니다.
그러던 중, 흑질 내에서 항노화 인자 중 하나인 SIRT3의 발현이 노화에 따라 감소하는 결과를 관찰하게 되었고, 그렇다면 ‘항노화 인자를 도파민 신경세포에 특이적으로 다시 발현시켜 흑질-선조체 도파민 신경계의 항노화를 지속적으로 유도할 수 있다면 전신 운동기능과 골격근량을 동시에 유지할 수 있지 않을까?’라는 아이디어가 떠올랐습니다.
결국, “나이에 따른 근육 감소 문제의 출발점은 뇌에 있다”는 관점에서, 신경계 보호를 통해 운동장애와 근감소증을 동시에 막는 새로운 항노화 전략을 세우게 되었고, 아데노-연관 바이러스를 이용한 도파민 신경계 특이적 유전자 전달 방식을 고안하면서 본 연구를 시작하게 되었습니다. 노인성 운동장애와 근감소증을 당연한 노화의 결과로 받아들이기보다는, 이를 과학적으로 개입 가능한 대상으로 보고, 예방 중심의 항노화 신경계 전략이 건강 수명을 획기적으로 늘리는 근거 기반 솔루션이 될 수 있다는 가능성을 확인하고 싶었습니다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
본 연구에서 가장 큰 어려움은 도파민 신경계의 항노화 효과를 장기적으로 검증하기 위해, 실제 시간에 따른 정상적 노화모델로 장기 동물모델 관찰과 관리가 필수적이었다는 점입니다. 특히 노화 모델 생쥐를 대상으로 한 연구는 시간의 제약을 인위적으로 단축할 수 없기 때문에, 연구 진행 과정에서 오랜기간 동안 생쥐의 상태를 안정적으로 유지하고 지속적으로 관찰·관리해야 하는 부담이 컸습니다.
또한, 운동 기능 변화나 근감소 진행 정도는 단기간의 관찰로는 명확한 차이를 확인하기 어려워, 반복적이고 세밀한 행동 분석 실험(로터로드 테스트, 악력 측정 등)을 지속적으로 수행해야 했으며, 실험 환경의 미세한 변화에도 민감하게 반응하는 생쥐 특성상 데이터의 일관성과 신뢰성을 확보하기 위한 세심한 통제가 필요했습니다. 결과를 얻기까지 적지 않은 시간과 인내가 요구되었지만, 연구팀은 장기 사육·관찰을 위한 환경을 구축하고, 실험자의 숙련도를 높이며, 생리적 스트레스를 최소화하는 절차를 표준화함으로써 이 과제를 극복해 나갔습니다. 이러한 과정을 통해 얻은 정확하고 신뢰도 높은 데이터는 본 연구의 핵심 성과를 뒷받침하는 데 매우 중요한 역할을 했습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
기존 노화성 운동장애 및 근감소증 연구는 대부분 말초 근육 강화 또는 골격근 재생에 초점을 맞춘 치료 전략에 머물러 있었습니다. 본 연구의 성과는 운동 기능 저하의 근본 원인을 중추 운동신경계, 특히 흑질-선조체 도파민 신경계의 노화에서 찾았다는 점에서 “근육 문제의 출발점은 뇌에 있다”라는 패러다임의 전환을 이끌었습니다.
노화에 따라 도파민 신경시스템의 손상과 항노화 인자의 발현이 감소한다는 점에 주목하고, 도파민 신경시스템의 항노화를 유도하기 위해 아데노-연관 바이러스를 이용해 항노화 유전자를 도파민 신경세포에 전달함으로써 신경세포 보존, 미토콘드리아 기능 향상, 노화 표지 단백질 감소 등의 효과를 입증했습니다. 이 연구는 단순히 노화성 증상을 개선한 것이 아니라, 중추신경계의 노화→도파민 신경 기능 저하→ 골격근량 감소→전신 운동능력 저하로 이어지는 기전적 연계성을 실험적으로 밝혀낸 것이 큰 강점입니다. 이는 향후 신경계 보호 기반 맞춤형 항노화 치료제 개발로 이어질 수 있는 발판을 제공할 것으로 기대합니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
이번 연구의 결과가 향후 실용화로 이어지게 된다면, 고령화에 따라 급증하는 노화성 운동장애(예: 파킨슨병 유사 증상) 및 근감소증 예방·치료에 있어 획기적인 항노화 신경치료제 개발로 이어질 수 있습니다. 특히, 중추신경계 보호를 통해 전신 운동능력과 근육량을 동시에 유지하는 전략은 노인의 자립적 일상생활 유지, 낙상 위험 감소, 건강 수명 연장 등 의료비 절감과 삶의 질 향상에 크게 기여할 수 있으며, 요양·재활 분야에서의 신경근 보호 치료제 또는 예방용 유전자치료 기반 보조제로의 응용도 기대됩니다.
하지만, 실용화를 위해서는 몇 가지 핵심 과제가 존재합니다. 우선, 이번 연구는 생쥐 모델을 기반으로 진행되었기에 인간 대상의 안전성 및 유효성 검증을 위한 전임상 및 임상시험이 필요합니다. 또한, 바이러스 기반 유전자 전달 방식(AAV)의 경우, 장기적 안전성 확보, 면역반응 최소화, 전달 정확도 향상 등 기술적 개선이 선행되어야 합니다. 더불어, 도파민 신경계의 개별 차이를 반영한 맞춤형 치료 설계, 치료 시기 및 용량 조절 기준의 정립도 중요한 과제로 꼽힙니다. 이와 함께, 신경계와 근육 간의 연계 기전을 더 명확히 규명하는 후속 연구가 병행되어야 실용화 가능성을 높일 수 있습니다. 궁극적으로 실용화를 위한 연구추진을 위해서는 장기간의 연구지원이 절대적으로 필요한 연구 내용이라 말할 수 있겠습니다. 장기 전임상 연구의 지속적 연구수행을 통한 타당성 강화와 함께 임상 활용을 위한 안전성 확보가 핵심이 되겠습니다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?
본 연구를 통해 도파민 신경계의 항노화가 골격근량 유지 및 전신 운동능력 개선으로 이어지는 중추-말초 간 연계 가능성을 실험적으로 제시하였으며, 향후 후속 연구에서는 이러한 연계성을 보다 정량적이고 구조적인 신경 축 수준에서 정밀하게 분석하는 것을 목표로 하고 있습니다. 이를 위해 중뇌 흑질-선조체 도파민 신경계와 연계된 운동 명령의 중추인 운동 피질(motor cortex), 신호 전달 경로인 척수(spinal cord), 그리고 말초 근육에 이르기까지 전신 운동 회로의 작동 경로를 통합적으로 추적함으로써, 항노화 유전자의 작용이 뇌-신경-근육의 기능적 연계망 내에서 어떻게 전개되는지 규명하고자 합니다. 이로써 항노화 기반 치료 전략이 보다 정교하고 임상적 확장성이 높은 통합적 치료 모델로 진화할 수 있을 것으로 기대합니다. 이번 결과물은 해당 연구지원 기간과 비용보다 훨씬 긴 시간 이상의 실제 연구진행으로 어렵게 도출한 결과물들로, 후속 연구의 지원과 기회가 생긴다면 더 가치 높은 결과물 도출 연구 진행이 가능할 것으로 기대합니다.