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산발성 알츠하이머 치료의 새 길 열려
Bio통신원(한국보건산업진흥원)
- 등록2025.02.03
- 조회1538
국내 연구진이 치매의 대표 병변인 독성 아밀로이드 베타*를 제어할 수 있는 분자적 기전을 최초로 규명하여, 산발성 알츠하이머성 치매**의 새로운 치료 접근법을 제시하였다.
* 아밀로이드 베타: 아밀로이드 전구 단백질(APP)에서 효소의 작용을 통해 절단되어 생성되는 조각으로, 이 단백질은 뇌에서 비정상적으로 축적되는 경향이 있으며, 세포에 독성을 유발하고 신경세포의 기능과 생존에 손상을 줌
** 산발성 알츠하이머: 유전적 변이(가족력) 없이 노화 등 다양한 요인에 의해 발생하는 알츠하이머성 치매
한국보건산업진흥원(원장 차순도)은 “성균관대학교 의과대학 안지인 교수 연구팀이 알츠하이머성 치매와 관련된 단백질인 독성 아밀로이드 베타와 EBP1 단백질* 발현 변화에 따른 발병기전을 밝히고, 실제 환자와의 치매 유사도를 높인 동물모델을 제시하는데 성공했다.”고 밝혔다.
* EBP1(ErbB3 Binding protein 1): 주로 뇌 신경세포에 발현하여 신경세포 생존과 분화에 관여하는 단백질
이번 연구를 통해, EBP1 발현 저하로 인한 독성 아밀로이드 베타 축척 및 인지 기능 장애 등 알츠하이머성 치매 발병 기전을 새로이 입증하고, EBP1 유전자를 제거한 마우스를 동물모델로 제시하여, EBP1의 발현유지를 통한 기능 보존이 기억 능력을 향상 시키고 인지기능을 개선 시키는 등 알츠하이머성 치매를 줄인다는 효과를 입증하였다.
전 세계 치매환자는 약 5,500만명으로, 최근 국내에서 알츠하이머성 치매 치료제가 승인되어 실제 환자에게 적용되기 시작했으나, 뇌 속에 쌓여 신경세포를 죽이는 아밀로이드 베타 단백질 생성을 제어하는 약물은 미비한 실정이다.
또한, 주로 치매 연구에 사용되는 마우스 모델은 유전적 변이를 가하기 때문에 실제 전체 치매의 5%밖에 해당 되지 않는 조기 발병 알츠하이머 상황과 유사하다. 이에 유전적 변이 없이 노화에 의해 발생하는 산발성 알츠하이머 동물모델이 요구되고 있다.
본 연구팀은 EBP1 단백질이 노화 및 알츠하이머성 치매 환자 뇌에서 특정하게 발현이 감소하는 현상에 초점을 맞추어 연구를 시작하였다.
연구결과, EBP1 유전자 결손 마우스의 뇌에서는 노화에 따라 신경세포 내 독성이 점진적으로 유도되어 뇌 위축, 신경염증 반응, 인지 기능 저하 등의 알츠하이머성 치매 증상이 증가됨을 확인하였다. 이는 인간의 산발성 알츠하이머 치매 병리와 유사하여, 해당 마우스 모델이 산발성 알츠하이머 치매 동물모델로 적용할 수 있음을 의미한다.
EBP1은 알츠하이머성 치매에서 비정상적으로 절단 현상이 일어나고, 이로 인한 기능이 결함되어 세포 내 독성 아밀로이드 베타 생성을 촉진시킴을 밝혔다. 더 나아가 알츠하이머 마우스 모델에 EBP1을 과발현 시켜 기능을 복원했을 때, 아밀로이드 베타 축적물이 감소되고 학습과 기억능력 향상의 놀라운 효과를 보였다. 즉, 알츠하이머성 치매의 치료적 효용성을 가진 신규 단백질을 발견했다는 의의를 확인한 것이다.
연구를 주관한 안지인 교수는 “이 연구는 치매의 대부분을 차지하는 산발성 알츠하이머병을 연구하는데 알맞은 신규 마우스 모델을 제안하고, 그 병리 기전을 분자와 세포, 동물모델과 환자 조직에서 밝혀내 제어기전을 제시한 것”이라며, “후속연구를 통해 알츠하이머병의 치료전략으로 독성단백질 제거 기전을 밝히는데 주력할 것”이라고 의의를 설명했다. 또한“기초의학과 임상의학 등 다양한 분야 연구자들의 협업과 기초연구에 대한 국가적 지원을 통해 해당 연구 성과를 창출했다.” 면서 R&D 활동에 대한 지속적인 국가의 지원이 필요함을 강조하였다.
이번 연구는 보건복지부와 과학기술정보통신부가 공동으로 지원하는 치매극복연구개발사업의 지원을 통해 수행되었으며, 신경과학 분야 상위 1.1% 국제학술지 네이쳐 에이징(Nature Aging)에 1월 8일자로 온라인 게재되었다.
※ 게재 논문 정보
- 저 널 명: Nature Aging (IF 17/JCR 기준 Neuroscience 분야 상위 1.1%)
- 저자정보: (제1저자, 공동) 김병성(박사과정생; 성균관대), 황인우(박사; 성균관대)
(교신저자) 안지인 교수(성균관대)
(교신저자) 안지인 교수(성균관대)
1. 연구배경
○ 고령화 사회의 도래에 따라 기하급수적으로 늘고 있는 국내 치매 환자는 현시점 100만명, 2060년 346만명, 2070년에는 338만명까지 증가할 것으로 예상된다. 그 중 알츠하이머성 치매는 65세 이상 전체 치매 환자의 76%를 차지한다. 점진적으로 진행되는 비가역적인 신경세포 사멸, 인지 및 기억 기능 장애 등으로 환자뿐만 아니라 환자를 돌보는 보호자의 삶의 질도 떨어트리며, 의료 기술의 발전에 따라 환자의 수명 또한 증가하고 있는 상황이기 때문에 증상 완화에 도움을 주는 현재의 약물을 뛰어넘어 알츠하이머성 치매를 근본적으로 치료할 수 있는 약물의 개발이 시급하다.
○ 알츠하이머병의 치료제 타겟은 신경전달물질 수용체 및 시냅스 가소성 조절, 면역 반응 억제 등 다수가 존재하지만, 아밀로이드 베타나 타우 단백질의 축적물을 직접적으로 제거하는 기전 또한 포함된다. 현재 알츠하이머병의 FDA 승인된 약제 중, 레카네맙과 아두카누맙이 아밀로이드 베타를 제거할 수 있는 효과를 가지고 있으나 크기가 커진 아밀로이드 베타에 더 잘 결합하는 성질을 가지고 있으며, 이는 곧 이미 생성된 아밀로이드 베타만을 제거할 수 있다는 한계점을 가지고 있다. 또한, 현재 새로운 알츠하이머성 치매의 분자적 기전 연구 및 치료제 개발에 활용할 수 있는 적절한 동물 모델이 정립되어 있지 않은 상황이다.
2. 연구내용 및 연구결과
○ 본 연구진은 배아 발달 시기에 높은 수준의 발현을 보여주는 EBP1 단백질이 노화 및 알츠하이머성 치매 환자 뇌에서 특이적으로 발현이 감소하는 현상에 착안하여 연구를 시작하였다.
○ 전뇌 특이적 EBP1 유전자 결손 마우스는 전뇌영역에서 6개월부터 세포 내 아밀로이드 베타 생성이 확인되기 시작하여 10개월부터는 세포 외 축적물 형태로도 함께 관찰되는 것으로 보아 노화에 따른 점진적인 아밀로이드 베타 축적 및 단백질 섬유화를 보였다. 또한, 신경세포 사멸에 따른 시냅스 감소와 뇌 위축, 뇌 염증 반응 증가와 인지 기능 장애를 관찰했다.
○ 아스파라진 엔도펩티다제는 세포손상에 따른 산성화에 의해 기질 단백질을 절단하는 효소활성을 가지게 되며, 연구 결과 EBP1 단백질이 알츠하이머 환경에서 아스파라진 엔도펩티다제에 의해 2개의 위치에서 절단이 일어남을 확인하였다. 이로 인해 생성된 단백질 절편은 신경 세포 축삭돌기 길이 감소 및 사멸을 유도하고, 세포 내 아밀로이드 베타 생성을 촉진함을 밝혔다.
○ 정상 세포 내에서 EBP1은 아밀로이드 전구 단백질과 감마 시크리타제의 촉매 단백질의 결합을 저해하여, 아밀로이드 전구 단백질이 병적 아밀로이드 베타로 절단되는 현상을 억제할 수 있었다. 이는 대표적인 감마 시크리타제의 기질들에는 영향이 없고, 오직 아밀로이드 전구 단백질에만 특이적으로 작동하였다. 그러나 아스파라진 엔도펩티다제에 의해 생성된 EBP1 절편은 위의 기능을 수행할 수 없고, 세포 내에서 아밀로이드 베타가 생성되는 것을 더이상 억제할 수 없어 치매 병변 생성을 촉진하게 되었음을 규명했다.
○ 알츠하이머성 치매 동물 모델에 EBP1 과발현에 따른 기능 복원을 시켜주었을 때 아밀로이드 베타 축적물 감소 및 인지 능력 증진을 보였고, 이는 알츠하이머성 치매의 치료적 효용성을 가진 신규 단백질 발견의 의의를 가진다.
3. 연구성과의 의미와 기대효과
○ 해당 연구는 알츠하이머성 치매에서의 EBP1 단백질 발현 변화에 기인한 새로운 발병 기전을 제시하고, 이를 통해 아밀로이드 베타 생성 및 제거에 효과적으로 작용할 수 있는 새로운 치료적 제안으로 활용할 수 있음을 기대한다.
○ 또한, 현재까지 연구에 적용해온 알츠하이머 동물 모델의 한계점을 극복하기 위해, 전뇌 특이적 EBP1 결손 마우스를 제작하고, 알츠하이머병 환자가 보이는 병리 생리학적 특징을 시험하여 해당 동물이 사람에게서 주로 발생하는 산발성 알츠하이머 동물 모델로 활용할 수 있는 가능성을 제시한다.
[그림1] 산발성 알츠하이머병에서 단백질 절단현상에 의한 EBP1 발현 저하와 그로인한 독성 아밀로이드 베타 생성 및 축전 기전을 나타내는 모식도 [사진=한국보건산업진흥원]
정상 뇌(혹은 대조군 야생형 마우스의 뇌)에서는 EBP1이 일정 수준 발현하고 있어, 아밀로이드 전구 단백질이 감마 시크리타제에 의해 절단되지 않도록 그 결합을 저해한다. 그러나, 알츠하이머성 치매 환자의 뇌(혹은 전뇌 특이적 EBP1 유전자 결손 마우스의 뇌)에서는 EBP1 단백질이 활성화된 아스파라진 엔도펩티다제에 의해 비정상적인 절단이 일어나게 된다. 이 때 생성된 절편은 더이상 감마 시크리타제에 의한 아밀로이드 전구 단백질의 절단을 억제하지 못해서, 신경세포 독성을 유도하여 알츠하이머성 치매 병변을 증가시킴을 확인하였다. 더 나아가 알츠하이머 마우스 모델에 야생형과 절단되지 않는 형태의 EBP1의 과발현을 통해 기능을 복원시켜 주었을 때, 아밀로이드 베타 병변 감소와 인지 기능 개선의 결과를 통해 EBP1 단백질의 신규 치료 타겟 가능성을 검증하였다.
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