리튬, 자폐 스펙트럼 장애 치료의 새로운 열쇠 될까 | 뉴스 > Bio뉴스 > 동향

뉴스 의학약학

리튬, 자폐 스펙트럼 장애 치료의 새로운 열쇠 될까

Bio통신원(기초과학연구원)

등록2024.12.23
조회646

전기자동차 배터리의 핵심 소재로 쓰이는 리튬(Lithium)은 의학 분야에서 가장 오랫동안 사용돼 온 양극성 장애 치료제이기도 하다. 그런데 이 리튬이 자폐 스펙트럼 장애 치료에도 효과적일 수 있음이 밝혀졌다.

기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 단장(KAIST 생명과학과 석좌교수) 연구팀은 자폐 유발 유전자로 알려진 Dyrk1a 유전자 결손이 자폐 스펙트럼 장애 증상을 일으키는 메커니즘을 규명하고, 리튬이 신경 손상을 회복시켜 행동 이상을 정상화할 수 있음을 밝혔다.

자폐 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorders, 이하 자폐증)는 사회적 상호작용의 어려움, 반복적인 행동의 증가뿐만 아니라 지적 장애, 불안 장애, 과잉 행동 등 다양한 증상을 동반한다. 자폐증 발병에는 유전적 요인이 약 80%를 차지한다고 알려졌지만, 관련 유전자가 1,000여 개에 달할 정도로 다양해 명확한 발병 기전을 찾기 어렵다.

다운증후군의 원인 유전자로도 알려진 Dyrk1a 유전자는 높은 빈도로 자폐증을 유발하는 것으로 보고됐다. 이 유전자의 돌연변이는 언어발달 장애, 지적 장애, 소두증(작은머리증)을 동반하는데, 이러한 증상을 통칭해 ‘Dyrk1a 증후군’이라 한다. 다른 자폐증과 마찬가지로 Dyrk1a 증후군 역시 아직 명확한 치료법을 찾지 못했다.

연구진은 Dyrk1a 유전자가 결손된 생쥐를 이용해 유전자 결손에 따른 신경세포의 구조와 흥분성, 시냅스 기능, 뇌 크기 등의 변화를 다각적으로 분석했다. 연구 결과, Dyrk1a 유전자 결손은 시냅스의 밀도와 흥분성 시냅스의 기능을 감소시켰고, 신경세포 가지 구조를 축소시키는 등 뇌 구조와 기능에 심각한 변화를 초래했다.

또한, 세포 발달과 기능을 제어하는 mTOR 신호전달 경로를 억제해 뇌 성장과 신경세포 발달이 저하돼 소두증이 나타났다. 이로 인해 기억력 손상, 의사소통 장애, 사회적 상호작용의 감소와 같은 자폐증과 유사한 증상이 관찰됐다. 가령, 어미와 분리된 새끼 생쥐는 불안 행동이 크게 늘며 어미를 더 빈번히 찾았고, 수컷 생쥐는 구애 행동의 빈도와 복잡성이 줄어드는 등 사회적 상호작용 감소가 확연히 드러났다.

이어 연구진은 mTOR 경로의 활성을 높이는 리튬을 생쥐의 유년기 동안 투여해 효과를 확인했다. 신생아 생쥐에게는 모유를 통해, 젖을 뗀 후에는 음용수에 혼합해 리튬을 투여하고 성체 시기까지의 경과를 관찰했다.

그 결과, 신경전달과 신경세포의 구조, 자폐적 행동 증상이 정상 수준으로 회복되었을 뿐만 아니라 소두증도 치료되는 놀라운 결과를 보였다. 무엇보다 유년기 단기간의 리튬 투여 효과가 성체 시기까지 지속됐는데, 이는 리튬의 효과가 신경학적 문제를 일시적으로 완화하는 데 그치지 않고, 뇌의 장기적인 구조적·기능적 복구를 가능하게 함을 보여준다.

공동 제1저자인 노준엽 선임연구원은 “Dyrk1a 유전자가 망가지면 마치 뇌 속 도로망 일부가 과도하게 혼잡하거나 연결이 끊겨 교통 흐름이 원활하지 않은 상황을 초래한다”라며, “리튬은 신경 연결 및 시냅스 기능의 불균형을 조절하고, 뇌의 신호 전달 체계를 안정시켜 뇌 속 교통 흐름을 원활하게 한다”라고 설명했다.

교신저자인 김은준 단장은 “유년기 단기간의 리튬 투여 효과가 성체 시기까지 지속된 것은, 자폐증을 조기 진단한 후 단기적 약물 치료를 통해 자폐증을 완화할 수 있음을 시사하는 고무적인 결과”라고 강조했다. 또한, “리튬은 양극성 장애 등 다양한 정신과적 장애 치료에 광범위하게 사용돼 그 효과와 안정성에 대한 임상 경험이 풍부하다”라며, “환자의 다양한 유전적 특성과 상태를 고려해 개인화된 최적의 치료 전략 개발을 위한 후속 연구가 필요하다”라고 전했다. 이번 연구 결과는 세계적인 정신의학 저널 ‘분자 정신의학(Molecular Psychiatry)’에 12월 5일 온라인 게재됐다.

논문/저널
Lithium normalizes ASD-related neuronal, synaptic, and behavioral phenotypes in DYRK1A-knockin mice / Molecular Psychiatry (2024)
저자
Junyeop Daniel Roh*, Mihyun Bae*, Hyosang Kim, Yeji Yang, Yeunkeum Lee, Yisul Cho, Suho Lee, Yan Li, Esther Yang, Hyunjee Jang, Hyeonji Kim, Hyun Kim, Hyojin Kang, Jacob Ellegood, Jason P. Lerch, Yong Chul Bae, Jin Young Kim & Eunjoon Kim

연구내용 보충설명
이번 연구는 자폐증 유전자중 하나인 Dyrk1a 결손이 미치는 행동 장애, 비정상적 시냅스 구조 및 특성, 뇌의 크기 변화와 관련된 메커니즘을 밝힌 연구이다. Dyrk1a 결손 생쥐는 기억력 감소, 의사소통 장애등 자폐증 유사 행동을 보이며, Dyrk1a 증후군 환자에서 보고된 소두증이 Dyrk1a 결손 생쥐에서도 관찰되었다. 뇌의 축소는 거의 모든 영역에서 나타났으며, 특히 중뇌 부분이 가장 많은 영향을 받아 25% 정도 감소하였다.
전기생리학, 해부학적 실험 등을 통해 확인한 결과, Dyrk1a 결손 시 시냅스의 흥분성이 감소하였는데, 이는 흥분성 시냅스의 숫자 감소에 기인하였다. 인산화 단백질 분석을 통해 Dyrk1a 결손 생쥐(특히 동형접합적 결손)에서 mTOR 신호전달 경로에 해당하는 단백질들의 인산화가 감소하였음을 확인하였다.
mTOR 신호전달 경로를 촉진하기 위해 생쥐의 유년기에 리튬(Lithium)을 투여하고 경과를 관찰하였다. 그 결과, Dyrk1a 결손 생쥐의 행동, 시냅스 특성, 뇌 크기 등 비정상적 특성은 모두 정상 수준으로 회복되었다. 이는 리튬이 Dyrk1a가 인산화효소로서 제 기능을 할 수 있게 해준 덕분이다.

연구 이야기
[연구 과정] Dyrk1a 결손 생쥐 실험을 통해 자폐증 및 Dyrk1a 증후군의 원인을 밝히고, 이에 기반한 표적치료를 통해 자폐 스펙트럼 장애, Dyrk1a 증후군의 새로운 치료법을 제시하였다.
[어려웠던 점] Dyrk1a의 세포 내 인산화효소 역할과 자폐 증상의 연관성을 밝히고, 약물 치료 후 변화하는 인산화 단백질들을 확인하기 위해 많은 시간과 노력이 필요하였다. 또한 Dyrk1a 결손 생쥐(특히 양대립유전자가 모두 결손된 동형접합적 돌연변이 생쥐)의 생 전/후의 생존률이 1% 미만으로 실험 가능한 생쥐 확보에 많은 어려움을 있었다.
[성과 차별점] Dyrk1a의 세포 내 인산화 효소로서의 역할에 대해서는 잘 알려져 있었으며, Dyrk1a와 자폐증, 지적 장애 등과의 관계 역시 많이 보고되었다. 하지만 Dyrk1a가 어떻게 기능하는지, Dyrk1a의 기능 이상이 어떻게 자폐증을 유발하는지에 대해 명확히 밝혀진 바가 없었다. 이번 연구는 Dyrk1a 결손 생쥐의 mTOR 신호전달 pathway 억제가 자폐 유발과 연관성을 가지고 있음을 밝히고, 증상을 완화할 수 있는 새로운 자폐증 치료제로 리튬을 제안했다. 또한, 시냅스 기능을 조절한다고 잘 알려진 Kalirin-7 단백질이 Dyrk1a와 리튬에 의해 인산화가 조절되는 단백질 중 하나임을 처음으로 밝히고, Kalirin-7 단백질의 인산화 위치도 처음으로 발견하였다.
[향후 연구계획] Dyrk1a와 그 하위 신호 전달 타겟인 Kalirin-7 간의 관계를 더욱 명확히 규명할 계획이다. 이를 통해, mTOR 경로 전체를 조절하는 광범위한 접근 방식이 아닌, Dyrk1a와 Kalirin-7 의 상호작용을 정밀히 조절하는 새로운 표적 치료 전략을 개발하고자 한다.

리튬을 통한 Dyrk1a 돌연변이 자폐 생쥐 모델에서의 증상 치료 리튬을 통해 자폐증, Dyrk1a 증후군 관련 유전자인 Dyrk1a 결손 생쥐의 소뇌증, 비정상적 시냅스 기능, 의사소통 문제를 정상 수준으로 회복시켰다

[그림] 리튬을 통한 Dyrk1a 돌연변이 자폐 생쥐 모델에서의 증상 치료

리튬을 통해 자폐증, Dyrk1a 증후군 관련 유전자인 Dyrk1a 결손 생쥐의 소뇌증, 비정상적 시냅스 기능, 의사소통 문제를 정상 수준으로 회복시켰다. [사진=기초과학연구원]

본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다.
[기사 오류 신고하기]