콩팥 기능 90%가 망가지는 말기콩팥병을 부르는 당뇨병콩팥병 원인을 밝혀내 콩팥을 지키는 새로운 치료 전략이 기대된다. 

한국연구재단(이사장 이광복)은 순천향대학교 부속 천안병원 이은영 교수 연구팀이 당뇨병콩팥병에서 조절 단백질 중 하나인 RIPK3가 세포의 미토콘드리아 손상을 일으켜 콩팥 손상과 알부민뇨를 유발하는 기전을 규명했다고 밝혔다.

당뇨병콩팥병은 당뇨병으로 미세혈관이 손상되면서 콩팥 기능이 떨어지는 대표적인 합병증이다. 고령화 등으로 인해 우리나라를 포함해 전 세계적으로 발병률이 높고 의료비용 부담도 크다. 특히 투석 치료나 콩팥이식 수술이 필요한 말기콩팥병의 가장 흔한 원인 질환으로 꼽히지만 원인이 명확하지 않아 현재의 표준치료 역시 제한적일 수밖에 없다.

연구팀은 당뇨병콩팥병의 특징이 콩팥세포의 손실과 만성 염증이라는 점에 주목했다. 이를 고려할 때 세포사망의 한 형태인 네크롭토시스 및 그 과정에서 중요한 효소인 RIPK3*가 질환 발생에 큰 영향을 줄 가능성이 있지만 이에 대한 연구는 전무한 상황이었다.
* 네크롭토시스와 RIPK: 최근 세포 괴사의 형태를 띄면서도 일련의 신호전달 과정을 따르는 형태의 세포 사멸 기전이 밝혀졌는데 그 중 대표적인 것이 네크롭토시스(necroptosis)로, 이들은 RIPK1, RIPK3, MLKL이라는 조절 단백질이 관여하는 세포 사멸 과정으로 알려져 있다.

이런 가능성을 토대로 한 이번 연구에서 당뇨병콩팥병 환자의 혈액 내 RIPK3 농도가 현저히 증가해 있음을 확인했다. 특히 RIPK3 농도가 증가한 것은 콩팥 기능이 떨어질 때 나타나는 증상인 알부민뇨와 밀접한 관계가 있었고, 장기 추적 관찰 결과 혈청의 RIPK3 농도가 콩팥 기능 감소 및 콩팥병 발생의 중요한 예후 인자로 작용할 수 있음을 밝혔다. 

RIPK3가 콩팥사구체에서 미토콘드리아의 기능 이상을 유발해 당뇨병콩팥병을 악화시키는 것으로 나타났다. 반대로 RIPK3 유전자 결핍 생쥐에서는 당뇨병콩팥병에서 관찰되었던 알부민뇨 및 콩팥조직의 손상이 호전됐다. 이에 따라 RIPK3를 억제하는 약물을 사용했을 때 콩팥사구체세포 내의 미토콘드리아 기능 저하를 막을 수 있음을 검증했다. 

이은영 교수는 이번 연구에 대해“당뇨병콩팥병 생쥐를 통해 얻은 기초연구 결과를 임상현장에서도 확인한 양방향 연구”라며 “당뇨병콩팥병의 새로운 매개인자로서 RIPK3가 관여하는 기전을 규명해 새로운 치료 전략을 세울 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 의학분야 국제학술지‘메타볼리즘 (Metabolism)’에 7월 29일 온라인 게재되었다. 

주요내용 설명

<작성 : 순천향대학교 부속 천안병원 이은영 교수>

논문명

RIPK3 causes mitochondrial dysfunction and albuminuria in diabetic podocytopathy through PGAM5-Drp1 Signaling

저널명 

Metabolism

키워드 

Diabetic Kidney Disease (당뇨병콩팥병), Necroptosis (네크롭토시스), Receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3) (수용체 상호작용 단백질 인산화효소 3) , Podocytopathy (족세포병증), Mitochondrial Fission (미토콘드리아 분열), Albuminuria (알부민뇨)

DOI

https://doi.org/10.1016/j.metabol.2024.155982

저  자

이은영 교수(교신저자/순천향대학교 부속 천안병원), 강정숙 박사(제1저자/순천향대학교 부속 천안병원), 조남준 교수(공동저자/순천향대학교 부속 천안병원), 이성우 박사과정생(공동저자/순천향대학교 대학원 의학과), 이정건 의과대학생(공동저자/순천향대학교 의학과), 이지혜 교수(공동저자/순천향대학교 부속 천안병원), 이자운 박사(공동저자/광주과학기술원), 최민선 석사(공동저자/순천향대학교 대학원 의학과), 박삼엘 교수(공동저자/순천향대학교 부속 천안병원), 길효욱 교수(공동저자/순천향대학교 부속 천안병원), 오준철 의과대학생(공동저자/순천향대학교 의학과), 손승섭 박사과정생(공동저자/순천향대학교 대학원 의학과), 박미주 석사(공동저자/순천향대학교 대학원 의학과), 문종석 교수(공동저자/순천향의생명연구원), 이동형 석사(공동저자/순천향대학교 대학원 의학과), 김소영 석사(공동저자/순천향대학교 대학원 의학과), 양승훈 교수(공동저자/동국대학교), 김상수 교수(공동저자/부산대학교병원), 이은수 박사(공동저자, 연세대학교 원주의과대학), 정춘희 교수(공동저자, 연세대학교 원주의과대학), 박지환 교수(공동저자, 광주과학기술원)

1. 연구의 필요성

 ○ 말기콩팥병의 가장 흔한 원인 질환인 당뇨병콩팥병은 전세계적으로 높은 유병률 및 높은 의료비용을 부담하는 중요한 질환이며, 현재의 표준치료에도 불구하고 환자의 수는 급격하게 증가하고 있다.

 ○ 최근 세포 괴사의 형태를 띄면서도 일련의 신호전달 과정을 따르는 형태의 세포 사멸 기전이 밝혀졌는데 그 중 대표적인 것이 네크롭토시스 (necroptosis) 로, 이들은 RIPK1, RIPK3, MLKL이라는 조절 단백질이 관여하는 세포 사멸 과정으로 알려져 있다.  

 ○ 당뇨병콩팥병의 기전에 콩팥 실질 세포의 점진적 손실과 만성적인 염증이 특징적인 것을 감안할 때 네크롭토시스가 당뇨병콩팥병에 중요한 역할을 할 것을 예상하여 볼 수 있는데, 우리 연구 이전까지 이에 대한 연구가 부족한 상황이었다.

 2. 연구내용 

 ○ RIPK3가 당뇨병콩팥병 환경의 족세포에서 증가되어 있으며, 알부민뇨와 족세포의 수와 연관되어 있음이 확인되었다.

 ○ 초기 당뇨병콩팥병 환자 코호트에서 혈청 RIPK3 농도가 증가되어 있었으며, 특히 이들은 알부민뇨와 밀접한 관계가 있었고 장기 추적 관찰 결과 혈청의 RIPK3 농도가 콩팥 기능 감소 및 콩팥병 발생의 중요한 예후 인자로 작용할 수 있음이 밝혀졌다. 

 ○ RIPK3 유전자 결핍 생쥐에서 알부민뇨, 족세포 및 콩팥 구조의 손상이 적음이 확인되었는데, 이를 단일 세포 전사체 분석 및 동물, 세포 실험을 통해 확인해본 결과 RIPK3로 인해 촉진된 미토콘드리아의 단편화와 PGAM5 및 Drp1을 통한 미토콘드리아 분열이 억제되어, 미토콘드리아 내 활성산소를 감소시킨 결과로 나타났다.

 ○ RIPK3는 당뇨병콩팥병 환경에서 미토콘드리아의 형태적인 변화와 대사 경로의 변화를 유발하는 것으로 나타났으며, 이를 억제하는 약제를 사용하였을 때 활성화된 PGAM5에 의한 미토콘드리아 상으로의 Drp1 이동 및 Drp1의 인산화 (p-Drp1 S616)가 억제되어 미토콘드리아 분열 및 기능 저하를 막을 수 있음이 확인되었다.

3. 연구성과/기대효과

 ○ 본 연구 결과는 당뇨병콩팥병의 새로운 매개인자로서 RIPK3가 관여하는 새로운 병태 생리 기전을 제시하여 효과적인 잠재적 치료 타겟으로서의 가능성을 확인하였고, 혈청 RIPK3가 알부민뇨 및 콩팥 손상의 예후 인자로 작용할 수 있음을 밝혀내어 이것이 조기 진단 바이오마커로서 활용될 수 있음을 시사한다.

(그림1) 당뇨병콩팥병에서 RIPK3를 타겟으로 하는 새로운 치료전략 
본 연구에서는 기초연구실에서 얻은 연구결과와 실제 환자의 임상결과를 통합적으로 분석하여 당뇨병콩팥병의 새로운 매개인자로서 RIPK3가 관여하는 콩팥 손상 분자 기전을 규명하고 임상적 의의를 부여하였다. 임상 연구는 당뇨병콩팥병 환자 코호트의 인체유래시료를 분석하여, 만성콩팥병 발생 및 진행에 네크롭토시스의 주요 조절인자인 RIPK3의 예후 인자로서의 가능성을 확인하였다. 또한 기초연구실에서는 당뇨병콩팥병에서 RIPK3의 분자기전을 연구하기 위해 RIPK3 유전자 결핍 생쥐에 당뇨병콩팥병을 유도한 후, 콩팥에서 단일세포 전사체분석(scRNA-seq analysis)과 같은 다양한 분자생물학적 분석을 진행하였으며, 더 나아가 세포 단위에서 사구체 족세포를 활용하여 분자기전을 종합적으로 검증하였다.
연구결과, 고혈당에 의해 증가된 RIPK3는 PGAM5-Drp1 신호전달을 통해 미토콘드리아 분열 및 기능저하를 야기하여 미토콘드리아 내 활성산소를 증가시켜 사구체 족세포의 손상을 유도, 알부민뇨를 발생시켰다. 또한 RIPK3 유전자 녹다운 또는 RIPK3 억제제 투여에 의한 RIPK3의 억제가 미토콘드리아의 분열 및 기능저하를 막아 콩팥을 보호하는 효과가 있음을 확인하였다.
그림설명 및 그림제공: 순천향대학교 부속 천안병원 이은영 교수 

연구 이야기

<작성 : 순천향대학교 부속 천안병원 이은영 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

당뇨병콩팥병은 말기콩팥병의 가장 흔한 원인질환으로 새로 투석을 시작하게 되는 말기콩팥병 환자 약 절반이 당뇨병콩팥병이며, 전세계적으로 높은 유병률과 사망률 및 높은 의료비용으로 보건의료에 있어서 매우 중요한 질환입니다. 이제까지의 당뇨병콩팥병 치료기법 연구는 안지오텐신Ⅱ 억제를 주표적으로 하고 있으나, 아직까지 임상적인 치료효과는 매우 제한적입니다. 따라서 당뇨병콩팥병의 새로운 치료제의 개발이 절실한 실정이다. 당뇨병콩팥병의 특징이 콩팥세포의 점진적 손실과 만성 염증임을 감안할 때 세포사망의 한 형태인 네크롭토시스(necroptosis) 및 그 과정에서 중요한 효소인 RIPK3가 당뇨병콩팥병 발생에 중요한 역할을 할 가능성이 예상되나, 이에 대한 연구가 전무한 상황이었습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가? 

본 연구는 당뇨병콩팥병의 발생과 진행에서 네크롭토시스(necroptosis)에 의한 세포손상의 중요성을 확인하였으며 네크롭토시스 관련 신호전달경로 중 RIPK3를 표적으로 하는 당뇨병콩팥병의 분자기전을 규명하였습니다. 특히 RIPK3 억제가 당뇨병콩팥병의 발생 및 진행에서 신보호 효과를 확인하였으며, 이를 통해 RIPK3를 표적으로 하는 약제의 당뇨병콩팥병 치료제로서의 가능성을 확인하였습니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는? 

당뇨병콩팥병을 조기에 진단하고 예후를 예측하는데 사구체 여과율과 알부민뇨가 사용되고 있는데, 본 연구결과에 의하면 혈액내 RIPK3 농도는 당뇨병콩팥병의 발생 및 당뇨병콩팥병의 악화속도를 예측할 수 있는 지표로 활용할 수 있습니다. 

난치성콩팥병에 대한 레닌-안지오텐신계 억제제 및 SGLT2 억제제를 사용한 표준 치료 전략은 질병을 예방하는 데는 실패하였고 진행을 지연시킬 뿐이며, 역설적으로 당뇨병콩팥병에 이환된 환자는 점점 증가 추세입니다. 따라서 RIPK3에 기반을 둔 새로운 당뇨병콩팥병 치료제를 개발하는 후소연구가 절실하며, 또한 본 연구실이 구축하고 있는 난치성콩팥병 연구모델은 단기간에 새로운 약물을 개발하는 플랫폼으로도 사용될 수 있습니다.