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뉴스 의학약학
엑소좀 기반 후성유전 교정을 통한 치매 치료기술 개발
Bio통신원(성균관대학교)
- 등록2024.08.13
- 조회2495
- 광 절단성 단백질 함유 엑소좀을 이용한 세포 내 치료 단백질 전달 기술 개발
- MAPLEX 시스템 통해 치료 단백체 전달 및 인지능력 개선 등 치료 효과 확인
성균관대학교(총장 유지범) 약학대학 조동규 교수 연구팀은 빛을 이용한 엑소좀 기반 세포 내 치료 단백질 전달 기술을 개발했다고 13일 밝혔다. 조동규 교수와 (주)엑소스템텍(대표 조용우)이 공동으로 진행한 이번 연구는 엑소좀을 통한 CRISPR 등 치료 단백체를 생체 내에 효과적으로 전달함으로써 알츠하이머 치매 등의 질환 치료에 적용할 수 있음을 보여주었다.
현재 임상적으로 사용되고 있는 단백질 치료제(단일클론항체, 사이토카인, 호르몬)는 모두 세포 외부에서 작용한다. 하지만 대다수의 질병들은 세포 내부에 특정 단백질/유전자의 돌연변이 혹은 이들의 기능 장애로 인해 발병되며, 이러한 질병들을 효과적으로 치료하기 위해서는 치료적 단백질을 세포 내부로 전달하는 기술이 필요하다.
연구팀은 목적 단백질의 세포 내 전달 매개체로 엑소좀을 이용했다. 연구팀은 광 절단성 단백질인 mMaple3를 목적 단백질과 엑소좀 마커 사이에 융합시켰다. ‘목적 단백질 - mMaple3 - 엑소좀 마커’로 이루어진 융합단백질을 엑소좀 생성 세포에 과발현시켜 엑소좀을 추출한 뒤 405-nm의 빛을 조사해 mMaple3을 절단시켜 목적 단백질을 엑소좀 마커로부터 분리하였다. 연구팀은 빛을 조사한 엑소좀이 목적 단백질을 효과적으로 타겟 세포 내부로 전달한다는 사실을 확인했다.
더 나아가 연구팀은 이 MAPLEX 시스템을 이용하여 CRISPR/Cas 기반 후성유전학 편집기를 알츠하이머 모델 마우스인 3xTg-AD와 5xFAD의 뇌에 효과적으로 전달함으로써, 아밀로이드 생산 효소인 Bace1의 발현을 감소시키고 인지기능 개선을 비롯한 치료 효과를 확인했다.
성균관대 조동규 교수는 “바이러스 사용 없이 다양한 치료 단백질을 세포 내부로 효과적으로 전달 할 수 있는 새로운 전달 시스템을 개발한 연구”라며 “이 시스템을 이용하여 CRISPR 기반 유전자 교정 및 다양한 치료 단백질의 전달이 가능할 것이며 이를 통해 다양한 질환 치료제 개발이 가능할 것”이라고 밝혔다.
이번 연구는 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 선도연구센터(MRC) 등의 지원으로 수행되었으며, 의학 분야 세계적 학술지인 Science Translational Medicine(IF: 15.8, JCR ranking 0.8%)에 8월 7일(미국 동부시각 기준) 발표되었다.
저자정보(성균관대 약학대학 소속 저자정보)
한지훈(박사, 제1저자), 설재훈(박사, 공동저자), 이정미(박사, 공동저자), 김은애(박사, 공동저자), 김학균(박사, 공동저자), 채민식(석사, 공동저자), 임지인(박사과정, 공동저자), 김종호(박사과정, 공동저자), 김찬희(박사과정, 공동저자), 김준식(박사과정, 공동저자), 조윤석(박사, 공동저자), 박재형(교수, 공동저자), 조용우(교수, 공동저자), 조동규(교수, 교신저자)
연구내용 보충설명
이번에 발표된 논문은 다양한 목적 단백질을 효과적으로 세포 내부로 전달 할 수 있는 세포내 단백질 전달 시스템을 개발한 연구이다. 이 시스템을 이용하여 다양한 전사인자를 세포에 효과적으로 전달함으로써 타깃 유전자의 전사를 조절 할 수 있었다. 또한, Cre recombinase를 tdTomato reporter mouse에 전달함으로써 유전자 재조합을 유도할 수 있었다.
기타사항
[연구 배경]
현재 임상적으로 사용되고 있는 단백질 치료제는 단일클론항체, 사이토카인, 호르몬이 대부분이며 이들 모두 세포 외부에서 그 작용 기전을 가지지만 대부분의 질병들은 세포 내부에 특정 단백질의 결핍 혹은 특정 단백질의 기능 장애로 인해 발병되며, 이러한 질병들을 효과적으로 치료하기 위해서는 치료학적 단백질을 세포 내부로 전달하는 기술이 필요하다.
[성과 차별점]
엑소좀을 이용한 기존의 단백질 전달 시스템은 목적 단백질과 엑소좀 특이적 단백질의 결합을 시공간적으로 조절 할 수 없었다. 본 연구에서는 광 절단성 단백질을 목적 단백질과 엑소좀 특이적 단백질 사이에 융합시킴으로써 목적 단백질과 엑소좀 특이적 단백질의 결합을 시공간적으로 조절하였으며 이를 통해 목적 단백질을 효과적으로 세포내로 전달 할 수 있었다.
[향후 연구계획]
본 연구에서 개발한 MAPLEX 시스템을 이용하여 다양한 치료학적 단백질을 여러 질환 모델에 전달하고 치료효과를 확인함으로써 다양한 치료제를 개발할 예정이다.
▲ 조동규 교수가 개발한 MAPLEX 시스템과 이의 응용 [사진=성균관대학교]
○ 부가 설명: MAPLEX 시스템은 3개의 구성요소를 가진다. 엑소좀 특이적 단백질(EMP)는 목적 단백질(POI)을 엑소좀 내로 담지시키고 광 절단성 단백질(PhoCl)은 목적 단백질을 엑소좀 특이적 단백질로부터 분리시킨다.이 시스템을 이용하여 전사인자를 세포에 효과적으로 전달함으로써 타겟 유전자의 전사를 조절할 수 있었다. 또한 Cre recombinase를 tdTomato reporter mouse에 전달함으로써 유전자 재조합을 유도할 수 있었다. 더 나아가 본 연구진은 Bace1 유전자를 타깃하는 gRNA가 탑재되어있는 dCas9-DNMT3A를 MAPLEX 시스템을 이용하여 알츠하이머 마우스 모델인 3xTg-AD와 5xFAD의 뇌내로 전달했고 이를 통해 Bace1의 단백질 및 mRNA의 발현 감소, amyloid beta 감소, 이에 따른 인지기능 개선 효과를 확인 할 수 있었다.
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