2023년에 가장 높은 매출을 올린 약은 머크(Merck)에서 판매하는 Keytruda라는 항암제이며 250억 달러의 매출을 기록했습니다. Keytruda는 고전적인 항암제와는 다른 면역항암제이며, 몸 안의 면역세포들이 암세포를 죽이는 능력을 개선시킴으로써 암을 치료하는 데 사용되고 있습니다. 그러나 면역항암치료가 만능은 아닙니다. 암의 종류나 환자의 면역력 등 다양한 요인들이 면역항암제 기반 항암치료의 효능에 영향을 줍니다. 이번에 소개할 논문은 면역 세포의 노화로 인해 떨어지는 면역항암치료 효과를 개선하기 위해 수지상세포를 활성화시키는 내용의 논문으로 2024년 7월 25일 Cell 저널에 발표되었습니다.

Zhivaki, Dania, et al. "Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors." Cell (2024).

<배경지식 소개 1: Immune checkpoint>

이전 글에서 면역관문(Immune checkpoint)과 면역관문 억제제(Immune checkpoint inhibitor)의 개념을 소개한 바 있습니다. 따라서 이에 대한 자세한 소개는 이전 글에 대한 링크로 대체하도록 하겠습니다. Immune checkpoint에 대한 소개

Keytruda는 대표적인 면역관문 억제제로써 T cell의 PD1 신호를 차단함으로써 T cell의 비활성화를 막고, 이를 통해 T cell의 항암기능을 개선시켜 줍니다 (그림 1). 이외에도 BMS에서 만든 Opdivo와 Yervoy 같은 면역관문 억제제가 있으며, Yervoy의 경우 CTLA4를 차단함으로써 T cell의 비활성화를 막아줍니다. Keytruda는 글의 도입부에서 언급한 것처럼 엄청난 매출을 기록하면서 흑색종, 비소세포폐암, 신장암, 유방암 등 다양한 암 치료에 적용되고 있습니다.

면역관문 억제제는 환자의 면역력을 이용해 암을 제거하기 때문에 환자의 면역상태가 중요합니다. 당연한 이야기지만 환자의 몸에 존재하는 T cell이 건강하지 못하거나 T cell을 활성화하는데 도움을 주는 다른 세포들에 문제가 있다면 면역관문 억제제는 효과적이지 않을 수 있습니다.

 그림 1. 면역관문 억제제의 기전
A. T cell의 PD-1 수용체는 T cell의 활성화를 억제하여 암세포를 죽이는 능력을 감소시킨다.
B. 면역관문 억제제를 통해 PD-1 수용체의 활성을 억제함으로써 T cell의 암세포 살상능력을 회복시킨다.

<배경지식 소개 2: Immunosenescence>

시간이 지남에 따라 우리는 나이를 먹고 자연스럽게 노화라는 과정을 거치게 됩니다. 노화로 인해 신체의 많은 기능들이 약해지는데, 면역 세포들도 예외가 될 수는 없습니다. 일반적으로 나이가 들어가면서 나타나는 면역노화 (Immunosenescence)에는 다음과 같은 특징들이 있습니다.

T cell 생성 감소 / Naïve T cell 비율 감소 / Memory T cell 비율 증가 / Effector T cell 비율 감소 / TCR 다양성 감소 / 후성유전 변화(Epigenetic modification) / 항원 처리 및 제시(Antigen processing and presentation) 능력 감소

Liu, Zaoqu, et al. "Immunosenescence: molecular mechanisms and diseases." Signal transduction and targeted therapy 8.1 (2023): 200.

2024년 3월 27일에 Nature에 발표된 논문에서는 나이가 들면 골수성 편향적인(Myeloid-biased) 조혈모세포의 작용으로 림프구형성(Lymphopoiesis)은 감소하고 골수성세포형성(Myelopoiesis)은 감소하며, 골수성 편향적인 조혈모세포를 제거함으로써 면역 나이를 젊게 할 수 있다는 결과를 발표하기도 했습니다. 이처럼 나이가 들면서 면역세포의 비율과 기능에는 다양한 변화들이 찾아옵니다.

Ross, Jason B., et al. "Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity." Nature 628.8006 (2024): 162-170.

이러한 면역노화는 결국 외부 병원균에 대한 저항력과 암세포에 대한 면역력을 감소시킬 수 있습니다.

<논문 소개>

논문에서는 우선 나이가 들어감에 따라 암에 대한 면역력이 떨어진다는 동물실험을 통해 보여주고 있습니다. 68 주령과 92 주령의 나이 든 쥐는, 8 주령의 건강하고 젊은 쥐와 비교할 때, 암에 의한 생존율이 통계적으로 유의미하게 떨어지는 것을 보여주었고, 면역관문 억제제의 효과도 나이가 많은 쥐에서는 젊은 쥐에 비해 약한 것을 보여주었습니다. 이를 통해 나이가 많은 경우 항암면역력이 약해진다는 것을 보여주었습니다.

나이가 든 쥐에서 나타나는 이러한 현상은 크게 1) 나이 든 쥐에서 navie CD8 T cell이 감소하는 것과 2) 수지상세포의 이동성이 감소하는 것에 기인한다고 논문에서는 말하고 있습니다. 이러한 면역노화에 의해 떨어진 항암면역을 회복하기 위해 저자들은 수지상세포를 활성화하는 방법을 고안했습니다. 수지상세포를 활성화할 수 있는 백신으로 LPS와 PGPC (1-palmitoyl-2-glutaryl phosphatidylcholine)를 암 용해물(Whole tumor lysates)과 함께 쥐에 주사했습니다. 이를 통해 수지상세포가 활성화되고 이는 궁극적으로 T cell에 의한 항암작용을 개선시킬 수 있었습니다.

흥미롭게도 나이 든 쥐에서 증가된 항암작용은 CD8 T cell보다 CD4 T cell에 의해 발생했습니다. 활성화된 수지상세포가 CD4 T cell (Th1 cell)을 활성화시키고, Th1 cell에 의해 항암면역력이 증가된다는 것이 저자들이 밝힌 주된 기전입니다.

<해당 연구의 중요성과 의미>

논문의 내용과 사용된 실험들은 어찌 보면 단순하고 쉬우면서 또 동시에 명료합니다. 하지만, 이런 것이 좋은 논문의 특징이기도 하며 데이터가 깔끔하다는 말이기도 합니다. Figure 1에서 보여주는 In vivo 실험 (나이 든 쥐와 젊은 쥐의 생존율 비교)의 데이터들이 항암면역과 노화의 관련성을 명확하게 보여주고 있습니다. 또한 면역노화의 어떤 부분이 항암면역 저하의 원인인지를 분석하고, 이를 개선하기 위한 방법까지 실험적으로 보여주었기 때문에 논문에서 다루고 있는 이야기의 기승전결을 훌륭하게 잘 다룬 논문입니다. 이런 좋은 논문들을 많이 접하는 것이 좋은 논문을 쓰는데도 많은 도움이 되는 것 같습니다.

지금까지 여러 편의 연재를 통해 CAR-T cell therapy나 T cell engager (TCE) 같은 모달리티들을 소개했습니다. 그럼에도 불구하고 2023년에 모든 분야를 통틀어 가장 많은 매출을 기록한 약은 면역관문 억제제인 Keytruda입니다. 따라서 CAR-T cell이나 TCE는 미래를 위해 투자 및 개발 중인 분야고, 면역관문억제제는 현재진행형인 약물입니다. 따라서 면역관문억제제의 효능이 떨어질 수 있는 원인을 분석하고 이를 해결할 수 있는 방안을 제시한 것으로 해당 논문의 내용은 현재 면역항암치료분야의 관심을 사기에 충분합니다.

논문에서는 대부분 쥐를 이용한 데이터를 보여준 것이 아쉬운 부분이기도 합니다. 물론 나이가 많은 공여자의 혈액에서 얻은 Monocyte를 이용해 수지상세포를 만들고 백신을 이용해 수지상세포능력이 개선되는 부분들을 In vitro 실험에서 확인을 하였지만, 논문에서 밝힌 기전들이 실제 사람에게서도 나타날지에 대한 부분은 아직 결론을 내릴 수 없습니다.

비록 쥐에서는 나이와 면역관문억제제의 효과에 대한 유의미한 상관성을 보였지만, 실제로 면역관문억제제가 고령의 환자에서 효과가 떨어지는가에 대한 부분도 조금은 확실하지 않습니다. 17476명의 환자를 분석한 논문과 5265명의 환자를 분석한 논문에서는 65세 이상의 고령의 환자군과 65세 미만의 젊은 환자군 모두 면역관문 억제제에 의해 생존율이 증가함을 보임으로써 나이에 의한 면역체계 변화가 면역관문 억제제의 효능에 큰 영향을 주지 않는다는 결론을 내렸습니다 (Kim, C. M., et al. "The efficacy of immune checkpoint inhibitors in elderly patients: a meta-analysis and meta-regression." ESMO open 7.5 (2022): 100577.; Nishijima, Tomohiro F., et al. "Comparison of efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs) between younger and older patients: a systematic review and meta-analysis." Cancer treatment reviews 45 (2016): 30-37.). 게다가 논문에서 사용된 92 주령 쥐의 노화정도가 실제 사람의 노화정도와 얼마나 유사한지에 대한 의문도 남습니다. 따라서 논문에서 도출된 결론을 실제 환자들을 치료함에 있어서 어떻게 적용할 수 있을지에 대한 추가적인 연구와 논의가 필요할 것으로 보입니다.

논문은 면역관문 억제제 효능의 차이를 만들 수 있는 하나의 변수로써 나이에 집중하고 있습니다. 하지만 이 외에도 수많은 변수들이 면역관문 억제제의 효능에 영향을 미칩니다. 실제 환자에서 어떤 변수를 조절하는 것이 궁극적으로 환자에게 이익이 될지를 밝히는 것이 면역관문 억제제에 의한 항암치료 효과를 증가시킬 수 있을 것으로 기대됩니다.