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새로운 나노입자 개발, mRNA 백신의 안전성 높인다
Bio통신원(KIST)
코로나-19 팬데믹 동안 개발된 mRNA 백신은 높은 예방 효과와 빠른 생산 속도로 인류의 안전을 지킨 현대 과학의 위대한 성취다. mRNA 백신은 바이러스의 유전 정보를 담은 메신저 리보핵산(mRNA)을 이용해 인체 내에서 항원을 직접 생성하게 함으로써 면역 반응을 유도하는 차세대 백신으로 알려져 있다. 다만, 백신 접종 후 발생하는 여러 부작용에 대한 원인이 정확히 밝혀지지 않아 신·변종 감염병에 대비한 국산 mRNA 백신 연구가 필수적이다.
KIST 지질 나노입자 개발팀 (금교창 박사, 유소연 박사, 방은경 박사)한국과학기술연구원(KIST, 원장 오상록) 뇌융합기술연구단 방은경·금교창 박사팀은 가톨릭대학교 의생명과학과 남재환 교수팀, 서울대학교병원 핵의학과 윤혜원 교수팀과 공동연구를 통해 독성이 완화된 mRNA 백신용 신규 지질 나노입자 조성 방법을 개발했다고 밝혔다. 지질 나노입자를 구성하는 물질인 이온화 지질은 mRNA 백신의 약물 전달에 중추적인 역할을 하지만, 체내에서 독성을 유발할 수 있어 이를 완화하기 위한 연구가 수행되고 있다.
이온화 지질은 mRNA와의 정전기적 상호작용으로 지질 나노입자를 만들어 mRNA의 전달 및 방출을 조절한다. 현재 사용되는 이온화 지질은 mRNA의 방출에 유리한 고깔 형태의 구조이며, RNA로부터 합성된 항원 단백질을 항원으로 인지해 항체를 형성하는 면역 반응을 일으키도록 도와준다.
연구팀은 mRNA 백신의 독성을 완화하기 위해 이온화 지질에 상응하는 면역 증강 효과가 있으면서도 독성이 없는 트레할로스(trehalose) 당지질에 주목했다. 염증 완화 효과가 있다고 알려진 트레할로스는 수소결합을 통해 mRNA와 상호작용이 가능하며 불포화지방산을 도입해 고깔 형태의 구조로 합성할 수 있다. 또한, 트레할로스 당지질은 체내 면역 인자의 수용체와 결합하는 리간드(ligand)로 작용해 면역 증강 효과를 지닌다. 지질 나노입자 내 트레할로스 당지질의 함량을 조절한 결과, 전체 지질 중 이온화 지질의 함량을 기존 50%에서 25%로 줄이고 트레할로스 당지질을 25% 추가한 새로운 지질 나노입자 조성 방법을 개발했다.
신규 지질 나노입자를 mRNA 구조체 플랫폼과 결합해 인플루엔자 mRNA 백신으로서 효능을 검증한 결과, 기존 지질 나노입자와 동일한 수준의 중화항체가(價)를 보여 면역 증강 효과가 있음을 입증했다. 또한, 유효 농도의 10배 이상 고농도 백신을 쥐에 주입했을 때 아무것도 처리하지 않은 대조군 대비 심장 독성 및 간독성 지표에 차이가 없어 독성 완화 효과가 있음을 확인했다.
한편, 생체영상분석을 통해 백신 투여 방법에 따라 면역 관련 기관인 비장 및 림프절에 선택적으로 mRNA의 전달이 가능한 것을 관찰했다. 이는 타 장기로의 전달에 따른 부작용을 낮추면서 면역 효과를 높여 독성이 완화된 국산 mRNA 백신 개발을 위한 기초 기술로 활용될 것으로 기대된다.
KIST 방은경 박사는 “트레할로스 당지질은 이온화 지질의 함량을 줄이고 표적화할 수 있어 독성을 완화할 수 있는 지질 나노입자의 주요 성분이 될 것”이라며 “면역 관련 장기에 표적 전달이 가능한 mRNA 백신 전달체는 전염병 예방 및 면역 항암 치료에 활용할 수 있다”라고 밝혔다.
본 연구는 과학기술정보통신부(장관 이종호)의 지원을 받아 KIST 주요사업 및 바이오의료기술개발사업(2021M3E5E3080563) 등으로 수행됐다. 이번 연구 성과는 국제 학술지 「Bioactive Materials」 (IF 18.9, JCR 분야 1.1%) 최신 호에 게재됐다.
□ 논문
○ 제목: A lipid nanoparticle platform incorporating trehalose glycolipid for exceptional mRNA vaccine safety
○ 학술지: Bioactive Materials
○ 게재일: 2024.05.14.(온라인)
○ DOI: https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.05.012
□ 저자
○ 유소연 박사 후 연구원 (제1저자/KIST 뇌융합기술연구단), 방은경 선임연구원(교신저자/KIST 뇌융합기술연구단)
○ 배서현 박사과정생 (제1저자/가톨릭대 생명공학과), 이지선 연구교수 (제1저자/가톨릭대 의생명과학과), 박효정 연구교수 (제1저자/가톨릭대 생명공학과), 남재환 교수 (교신저자/가톨릭대 의생명과학과)
○ 윤혜원 (교신저자/서울대학교병원 핵의학과)
□ 내용 요약
○ 연구배경
코로나-19 팬데믹에서 mRNA 백신은 신변종 감염병을 신속하게 대응할 수 있는 차세대 백신 플랫폼으로 주목을 받았다. 하지만 이후 빠르게 개발한 mRNA 백신 제형의 부작용에 대한 보고가 쏟아지면서 mRNA 백신의 안전성에 대한 관심이 급증하였다. mRNA 백신의 부작용의 원인은 아직 명확하게 밝혀진 바는 없다. 혹자는 전달체인 LNP지질 나노입자 때문이라고도 하고, 혹자는 변형된 mRNA가 문제를 일으킬 수도 있다고 하고, 또는 항원 자체에서 또는 투여 방법에 따라 부작용이 생길 수 있다고 보고되기도 하였다. 향후 새로이 발생할지 모르는 신변종 감염병에 대비하기 위해서는 부작용이 완화된 mRNA 백신 제형의 개발이 필수적이다.
○ 연구내용
본 연구팀은 지질 나노입자로 인해 유발될 수 있는 독성을 조절해 보고자 코로나-19 mRNA 백신의 지질 나노입자 제형에 집중하였다. 부작용의 여러 원인 중에서 이온화 지질은 염증 반응을 일으키는 원인 물질로 지목되어 왔다. 본 연구는 지질 나노입자 내 이온화 지질의 함량을 줄여 독성을 줄이고자 하는 단순한 논리로 시작하였다. 지질 나노입자가 만들어질 때 이온화 지질과의 정전기적 인력에 기반하여 mRNA의 봉입이 이루어지기 때문에 지질 나노입자 내 이온화 지질의 함량은 mRNA의 봉입 효율에 영향을 준다. (시판된 모더나 및 화이자/바이오엔텍의 mRNA 백신의 경우 이온화 지질 대 mRNA의 전하 비를 6:1로 사용하고 있다.) 이온화 지질의 함량을 줄이고 대신 헬퍼지질 (인지질)의 함량을 늘리게 되면 지질 구성 물질과 mRNA의 상호작용이 약해져 봉입이 잘 안되기 때문에, 이온화 지질을 대체하는 새로운 지질을 발굴하고자 하였다. 이 새로운 지질은 mRNA와 상호작용이 가능하여 이온화 지질을 대체하더라도 봉입 효율이 유지할 수 있어야 하고, 만들어지는 제형이 물리적으로 적절한 사이즈를 가져야 하며, 더불어 이온화 지질이 담당하였던 면역 증강 효과가 있으면서도 독성이 없는 지질이어야 했다. 본 연구에서는 이러한 조건을 만족하는 트레할로스 당지질을 합성하여 지질 나노입자를 구성하는 이온화 지질을 대체하였고, 추가적인 최적화를 거쳐 안정적이고 독성이 완화된 신규 지질 나노입자 플랫폼 (S050L)을 최종 발굴하였는데, 해당 지질 나노입자는 이온화 지질의 함량을 25 mol%만 사용하고 트레할로스 당지질이 추가되며, 콜레스테롤 대신 리토콜산 유도체를 사용하여 기존 특허를 회피하고자 하였다. 신규 지질 나노입자는 항원 mRNA를 봉입하여 쥐에 투여하였을 때 중화항체 생성이 잘 되었으며, 유효 농도와 고농도에서 모두 독성이 관찰되지 않았다. 특히 대조군 지질 나노입자와 비교하였을 때 고농도에서 심독성과 간독성 지표가 눈에 띄게 감소하는 것을 확인하였다. 또한 S050L은 간으로 전달되는 대부분의 지질 나노입자와는 달리 정맥주사 시 비장에, 근육주사 시 투여 부위와 림프절에 mRNA의 발현이 나타나는 것으로부터 표적화가 가능한 것 또한 확인하였다.
○ 기대효과
- 이온화 지질의 독성을 완화할 수 있는 국산 지질 나노입자 기술에 기반한 mRNA 백신의 개발과 상용화를 기대함.
- 상용화된 코로나-19 백신의 전달체와 달리 면역 관련 장기로 표적 전달이 가능하여, 기대되지 않은 장기로의 전달에 따른 부작용을 낮추면서 면역 효과는 향상시키는 mRNA 백신 전달체로써 향후 일어날 수 있는 전염병 예방 및 면역 항암 치료에 기여할 것으로 기대됨
연구결과 문답
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
KIST 연구팀은 siRNA의 전달체를 연구하던 노하우와 전문성을 바탕으로, mRNA 백신 전문의 가톨릭대 연구팀과 공동연구를 수행하면서 mRNA 백신 전달용 신규 지질 나노입자 발굴 연구를 시작하였다. 코로나-19 팬데믹을 거치면서 mRNA 백신의 부작용 사례가 급증함에 따라 독성을 보다 완화할 수 있는 신규 지질 나노입자 플랫폼을 개발하는 데에 초점을 두었다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
지질 나노입자는 이온화 지질. 인지질, 콜레스테롤, PEG 결합 지질의 네 가지 구성요소로 이루어지는데, 아뷰터스의 지질 나노입자 기술은 이온화 지질이 50-65 mol%, 콜레스테롤이 30-40 mol%, 인지질이 4-10 mol%, PEG 결합지질이 0.5-2.0 mol%로 보고되어 있다. 반면 본 기술은 이온화 지질의 함량을 25 mol%로 감소시키는 대신 트레할로스 당지질을 25 mol% 사용하여 안정한 제형의 지질 나노입자를 구성하고 면역 효과를 유지하면서도 기존 지질 나노입자 대비 독성 완화 및 표적화 효과를 기대할 수 있다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나?
- 국산 mRNA 백신 플랫폼과 결합하여 mRNA 백신 개발에 활용될 수 있음.
- 해당 지질 나노입자 조성은 2021년 11월 국내 특허를 출원하였고, 이후 PCT 및 미국 특허를 추가 출원하여 에스엠엘 바이오팜에 2022년 10월 기술이전을 완료하였음 (선급금 1억, 총 6억 규모).
□ 기대효과와 실용화를 위한 과제는?
- 이온화 지질의 독성을 완화할 수 있는 국산 지질 나노입자 기술에 기반한 mRNA 백신의 개발과 상용화를 기대함.
- 상용화된 코로나19 백신의 전달체와 달리 면역 관련 장기로 표적 전달이 가능하여, 기대되지 않은 장기로의 전달에 따른 부작용을 낮추면서 면역 효과는 향상시키는 mRNA 백신 전달체로써 향후 일어날 수 있는 전염병 예방 및 면역 항암 치료에 기여할 것으로 기대됨
- 실용화를 위한 과제: 신규한 이온화 지질의 개발이 필요하므로 후속 연구 진행하였고 논문 준비 중 (KIST/가톨릭대 공동)
[그림 1] 트레할로스 당지질로 이온화 지질의 일부를 대체한 신규 지질 나노입자 플랫폼의 디자인 및 성능 모식도 [사진=KIST]
기존의 이온화 지질의 절반을 트레할로스 당지질로 대체하고 콜레스테롤을 리토콜산 기반의 에스터 화합물로 최적화하여 개발한 신규 조성의 지질 나노입자 S050L은 비장, 림프절 등 면역 관련 기관으로 mRNA의 전달이 가능하였고, 이온화 지질이 온전히 사용된 지질 나노입자 Con (conventional의 약자)와 비교하여 심독성과 간독성 지표가 현저히 감소하였다.
[그림 2] 트레할로스 당지질로 이온화 지질의 일부를 대체한 신규 지질 나노입자 플랫폼의 디자인 및 성능 모식도 [사진=KIST]
기존의 이온화 지질의 절반을 트레할로스 당지질로 대체하고 콜레스테롤을 리토콜산 기반의 에스터 화합물로 최적화하여 개발한 신규 조성의 지질 나노입자 S050L은 비장, 림프절 등 면역 관련 기관으로 mRNA의 전달이 가능하였고, 이온화 지질이 온전히 사용된 지질 나노입자와 비교하여 심독성과 간독성 지표가 현저히 감소하였다.
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