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혈액 한 방울로 전립선암 진단부터 치료 예측까지
Bio통신원(한국연구재단)
- 새로운 바이오마커 개발해 조직생검과 영상진단 단점 극복-
한 방울의 혈액으로 전립선암 재발부터 진행, 약물치료 반응까지 정확하게 예측 가능한 혈중암세포 기반 PSMA* 검사 기술이 개발되었다.
* PSMA(Prostate-specific membrane antigen): 전립선특이적막항원으로 PET CT와 같은 분자영상 및 치료에 활용됨.
한국연구재단(이사장 이광복)은 인제대학교 정재승·한기호 교수와 서울대학교 변석수 교수 공동연구팀이 혈중암세포의 PSMA mRNA* 농도를 측정하여 전립선암의 진단 및 치료를 획기적으로 개선한 새로운 검사방법을 개발했다고 밝혔다.
* mRNA : 핵 안에 있는 DNA의 유전정보를 세포질 안의 리보솜에 전달하는 RNA..
전립선암은 남성 암 중 발생률과 사망률이 빠르게 증가하고 있어 정확한 진단과 적절한 치료가 중요하다. 현재 PSA*검사, 조직생검 및 CT와 MRI 같은 영상진단 방법이 주로 사용되고 있다. 하지만, PSA 검사는 특이성이 낮고, 조직생검은 통증이 수반되고 감염 위험 및 반복 검사가 어렵다는 단점이 있다.
* PSA(prostate-specific antigen): 전립선 특이항원으로 전립선의 건강 상태와 관련된 중요한 생체 표지자임. 전립선에서 생성되며 그 수치는 혈액 검사를 통해 측정 가능함.
최근 기존 영상진단의 단점을 보완한 PSMA-PET CT가 도입되었지만, 반복적으로 자주 사용하기 어렵고, 장비가 고가이며, 장비 운용에 전문인력이 필요하다. 공동연구팀은 6년간 다기관-전향적 연구로 247명의 전립선암 환자를 추적·관찰하여 혈중암세포가 발현하는 새로운 바이오마커 PSMA mRNA를 찾았다. 액체생검 기반의 새로운 바이오마커를 이용하면 단순 혈액검사로 전립선암의 재발과 진행, 그리고 약물치료 반응성을 예측할 수 있다. 또한 전립선암의 초기단계부터 전이단계까지 암 상태를 보다 정확하게 파악할 수 있어 기존 조직생검과 PSMA-PET CT의 단점을 보완 또는 대체 할 수 있다.
나아가 약물 치료에 대한 환자의 반응을 실시간으로 모니터링하여 치료효과를 극대화하는 개인 맞춤형 치료계획을 수립을 돕고, 전립선암의 다양한 단계에서 치료를 위한 의사결정을 지원할 수 있다. 본 연구의 제1저자인 인제대 조형석 박사는 “혈중암세포 기반의 PSMA mRNA 검사법은 환자에게 최소한의 부담으로 최대의 진단효과를 제공함으로써, 전립선암 관리의 새로운 패러다임을 제시할 수 있을 것”이라고 기대를 밝혔다.
정재승 교수는 “종양의 위치에 대한 공간적인 정보를 제공하는 PSMA 영상과 암세포의 활동성과 공격성에 대한 정보를 제공하는 혈중암세포 기반 PSMA 검사를 결합하면 PSMA PET-CT의 위양성(False positive)* 단점을 극복하고, 전립선암의 진단 치료 정확성을 크게 향상시킬 수 있다”고 덧붙였다.
* 위양성: 본래 음성이어야 할 검사결과가 잘못되어 양성으로 나온 경우.
이 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 개인기초연구사업을 통해 수행된 이번 연구성과는 미국암연구회(AACR)의 임상암연구회지(Clinical Cancer Research)에 5월 1일 온라인 게재되었다.
주요내용 설명
<작성 : 인제대학교 정재승 교수>
저널명 Clinical Cancer Research
키워드 Prostate cancer (전립선암), Circulating tumor cells (혈중암세포), Prostate-specific antigen (전립선특이항원), Prostate-specific membrane antigen (전립선특이막항원)
DOI doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3083
저 자 정재승 교수(교신저자/인제대학교), 한기호 교수 (교신저자/인제대학교), 조형석 박사 (제1저자/인제대학교), 변석수 (제1저자/서울대학교), 손낙훈 교수 (공동저자/계명대학교), 정재일 교수 (공동저자/인제대학교), 서원익 교수 (공동저자/인제대학교), 이찬호 교수 (공동저자/인제대학교), Todd M. Morgan ( 공동저자/미시간대학교)
1. 연구의 필요성
○ 전립선암은 세계적으로 남성 암 중 발생률과 사망률이 빠르게 증가하는 암 중 하나이다. 전립선암의 생존율을 극대화하기 위해 국소전립선암의 재발을 억제하고, 호르몬-민감성암에서 호르몬-불응성암으로의 전환을 차단하는 연구와 항암치료에 효과적으로 반응할 환자를 선별할 수 있는 바이오마커 개발의 필요성이 강조되어 왔다.
○ 바이오마커 발굴을 위해 전통적인 조직생검의 한계를 극복하고자 액체생검, 특히 혈중암세포 분석이라는 새로운 방법이 도입되었고, 최근에는 기존의 영상검사와는 다른 전립선특이막항원(Prostate-specific membrane antigen, PSMA) PET-CT 검사가 활용되고 있다. 그러나 이 영상검사는 전립선암의 진단에 있어 위양성(False positive)의 가능성이 많고, 그나마 국내에서는 아직 극히 소수의 기관/병원만이 이 장비를 갖추고 있어 대다수의 많은 전립선암 환자들이 혜택을 받지 못하고 있다.
○ PSMA-PET CT는 PSMA 발현을 시각적으로 측정하여 미세전이나 전립선암의 재발을 진단하는데 활용되고 있지만, 액체생검 기술에 기반한 PSMA mRNA 측정기술이 전립선암의 진단 및 치료에 유용하게 활용될 수 있는지는 알려진 바가 없었다.
2. 연구내용
○ 본 연구는 2018년부터 2023년까지 국내 3개 기관에서 진행된 다기관-전향적 연구로, 6년 동안 247명의 전립선암 환자를 추적 관찰하였다. 연구팀은 환자들로부터 채취한 혈액을 사용하여 본 연구진이 개발된 Microfluidic 기술을 통해 혈중암세포(CTC)를 분리하고, 이 암세포들이 발현하는 여섯 가지 전사체(PSA, PSMA, AR, AR-V7, KRT19, EpCAM mRNA)의 발현량을 측정하였다.
○ 혈중암세포에서 발현되는 PSMA mRNA 농도는 국소전립선암 환자에서 수술 후 생화학적 재발과 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났다. 또한 전이성 호르몬민감성 전립선암(mHSPC) 환자에서는 높은 PSMA 전사체 농도가 거세저항성 전립선암으로의 빠른 진행과 연관되어 있다는 사실을 처음으로 밝혔다.
○ 또한 이번 연구에서 혈중암세포의 PSMA mRNA 발현량이 호르몬-불응성전립선암에서 2차성 안드로젠 억제제 (Androgen pathway inhibitor)와 탁센계 항암제 (Docetaxel)에 대한 약물저항성을 예측하는데 유용하게 활용될 수 있음이 밝혀졌다.
3. 연구성과/기대효과
○ 혈중암세포 기반의 PSMA 검사는 암세포의 활동성과 공격성에 대한 분자생물학적 정보를 제공함으로써, PSMA-PET CT의 잠재적인 위양성 (False positive) 오류를 극복하고 전립선암의 진단과 치료의 정확성을 향상시킬수 있다. 특히, PSMA PET-CT 장비가 없는 기관에서는 혈중암세포 검사가 PSMA 영상검사를 대체할 만한 검사로 활용될 수 있다.
○ 혈중암세포가 발현하는 전사체 (mRNA) 농도를 측정하여 전립선암의 진단과 치료에 활용할 수 있는 바이오마커를 발굴하는 본 연구방법은 비단, 전립선암 뿐만 아니라 기타 다른 암 연구에도 적극적으로 적용될수 있다.
○ 최근 전사체 mRNA 를 타겟으로 한 암백신, 치료제 개발이 이루어지고 있는데 PSMA mRNA 기반의 전립선암 백신/치료제 개발의 기초자료로 활용될 수 있다.
그림1) 전립선암 환자로부터 혈액샘플 채취 및 마이크로플루이틱 플랫폼을 활용한 혈중암세포 분리
(1) 국소전립선암, 전이성 호르몬-민감성 전립선암, 전이성 호르몬-불응성 전립선 암환자들로부터 말초혈액을 5-10 ml 채취 (액체생검)
(2) 샘플 전처리 (자성나노비드 라벨링): 혈중암세포가 표현하는 항원에 부착될 수 있는 항체에 자성나노비드를 라벨링함.
(3) 혈액을 측면방향 자기영동 기술을 사용한 마이크로 칩에 주입하면, 자기장의 힘에 이끌려서 혈중암세포암만 칩의 아래 출구로 빠져 나오고 자성나노비드가 부착되지 않은 백혈구 등은 위쪽 출구로 배출됨.
(4) 분리된 혈중암세포의 개수를 확인하고 세포를 파괴시켜 세포막에 존재하는 전사체량을 분석
그림설명 및 그림제공: 인제대학교 정재승 교수
(그림2) 액체생검 (혈중암세포) 기반 유전자 검사기술의 적용 범위
(1) 혈중암세포의 존재를 확인함으로써 암을 조기에 진단할수 있음.
(2) 혈중암세포가 발현하는 전사체(mRNA) 농도를 측정함으로써 암의 재발과 진행, 항암치료의 반응성을 예측할수 있음.
(3) 혈중암세포가 특이적으로 발현하는 전사체를 타킷으로 한 암백신 및 항암신약 개발을 시도할수 있음.
(4) 혈중암세포가 발현하는 유전정보 특징에 따라 암환자를 분류하여 개인 맞춤형 치료를 시도할수 있음.
그림설명 및 그림제공: 인제대학교 정재승 교수
연구 이야기
<작성 : 인제대학교 정재승 교수>
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
전립선암은 서양에서 가장 흔한 남성암이었지만, 최근 우리나라도 식생활이 서구화 되면서 전립선암의 발생률이 급격히 올라가고 있습니다. 국소전립선암의 경우에는 수술을 통해서 완치되는 경우가 많지만 재발하거나 전이가 있는 환자들은 결국 사망하게 됩니다. 전이가 있는 환자들에게 남성호르몬 억제약물을 쓰거나 항암치료를 하게 되는데 약물에 잘 반응하여 치료가 잘되어 오래 수명을 유지하는 환자가 있는 반면, 처음부터 약물에 반응하지 않거나 처음에는 치료가 되는 듯 하다가 금방 암이 악화되는 환자도 있습니다. 전립선암이 진단된 후 암이 빠르게 진행될 것으로 예상되는 환자들에게는 보다 강력한 복합치료를 처음부터 시행하는 것이 좋은데, 암이 빠르게 진행할 것으로 예상되는 환자들을 선별할 수 있는 바이오마커를 찾는데 관심을 갖게 되어 연구를 진행하였습니다. 한편, 혈중암세포 연구를 시작하게 된 계기를 말씀드리면, 본 연구자는 7년 전 미국 미시간대학 암센터에서 Research scholar 근무하면서, 전립선암 액체생검하 유전체 연구에 대한 수련을 받았고, 이를 계기로 전립선암의 예후를 예측할 수 있는 바이오마커를 찾는 연구재료로써 혈중암세포를 택하게 되었습니다.
□ 연구 전개 과정에 대한 소개
기존에 저희 연구팀에서는 마이크로플루이딕 플랫폼 기술을 적용한 일회용 단일혈중암세포 분리칩을 이용하여 전립선암 혈중암세포의 분자유전학적 특징을 분석하는 연구를 수행한 경험이 있었고 이를 적극 활용하였습니다. 국내 3개의 대학병원에서 전립선암으로 진단된 환자들에서 치료를 시작하기 전에 혈액을 약 5-10ml 채취하였고, 혈중암세포 분리칩을 이용하여 혈중암세포를 혈액으로부터 분리하였습니다. 이후 분리된 혈중암세포가 발현하는 6개의 전사체(AR, AR-V7, KRT-19, EpCAM, PSA, PSMA) 양을 측정하였고 발현농도와 환자의 임상정보 (암의 재발, 진행, 약물저항성)와의 연관성을 조사하였습니다. 결과적으로 6개의 전사체 중에서 PSA 와 PSMA 전사체 농도가 전립선암 환자의 예후를 알 수 있고 약물저항성을 예측하는데 효과적으로 사용될 수 있는 바이오마커임을 최초로 밝혔습니다.
□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
임상적으로 의미있는 바이오마커를 발견하기 위해서는 일정수준 이상의 환자 혈액샘플이 필요합니다. 전립선암의 초기단계인 국소전립선암부터 전이 전립선암에 이르기까지 모든 단계의 전립선암 환자를 대상으로 연구가 진행되었기에 많은 환자의 혈액샘플이 요구되었습니다. 연구자가 속한 기관 외에 다른 기관과의 협력이 반드시 필요한 상태였고, 혈액으로부터 살아있는 혈중암세포를 분리하기 위해서는 혈액 채취 후 되도록 빠른 시간 내에 실험실로 혈액을 전달하는 것이 필요했습니다. 혈액샘플은 경기도 분당과 부산 해운대에서 채취되어 실험실이 있는 경남 김해로 KTX 및 택배 등을 통해 곧바로 운반되었고, 실험실에 도착된 혈액샘플에서 혈중암세포가 분리되었습니다. 혈액 채취 후 최대 7시간 내에 모든 실험이 이루어졌고, 분당에서 채취된 혈액샘플에 대해서는 항상 저녁시간에 실험이 이루어졌습니다. 혈액샘플이 얻어진 날에는 모든 일을 제쳐두고 밤늦게까지 실험실을 지켜야 하는 어려움이 반복되었습니다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
이전에 전립선암을 포함하여 타장기의 암질환 연구에서 혈중암세포의 역할에 대한 많은 연구가 있었습니다. 그러나 대다수의 연구들은 혈액에서 발견된 혈중암세포의 개수가 암질환의 예후와 관련되어 있는 점에 초점을 맞추고 있었습니다. 그러나 본 연구는 혈중암세포가 발현하는 유전자의 발현정도가 암의 재발과 진행, 약물저항성과 관련이 있음을 밝혔고, 혈중암세포의 개수보다 환자의 예후를 예측하는데 보다 정확한 바이오마커로 사용될수 있다는 것을 보여주었다는데 의의가 있습니다. 특히 혈중암세포가 발현하는 PSMA 전사체는 PSMA-PET CT의 단점을 보완할수 있는 매우 유용한 혈액검사로 활용될수 있음을 증명하였습니다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
전립선암의 정확한 진단을 위해 PSMA-PET CT라는 새로운 영상기법이 소개되어 국내의 소수 대형병원에서 검사를 진행하고 있습니다. 대다수 기관(병원)은 비용과 인력문제로 PSMA-PET CT장비를 갖추지 못하고 있는데, 혈중암세포 기반의 PSMA 전사체량 측정 기술이 실용화 된다면, PSMA 영상검사를 일정부분 대체할수 있을것으로 기대합니다. 이를 위해 혈액에서 혈중암세포를 분리하고 혈중암 세포가 발현하는 유전자를 분석하는 단계까지 모든 과정을 순차적으로 진행할 수 있는 자동화 장치를 추가적으로 개발하는 것이 필요합니다.
□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?
최근, 클러스터(cluster)형태로 여러 개의 혈중암세포가 뭉쳐서 혈액을 돌아다니는 형태가, 세포 하나하나 개별로 떠돌아 다니는 암세포보다 암전이에 강한 영향을 미친다는 보고가 있습니다. 아직까지 혈중암세포에 대한 형태학적 분류가 체계적으로 확립되지 않은 상태로, 클러스터 혈중암세포와 개별 혈중암세포 간에 분자생물학적 특성에 차이가 있는지, 또는 암의 진행에도 차이가 존재하는지를 연구하고 싶습니다. 또한 혈중암세포 기반의 PSMA 전사체 결과와 PSMA-PET CT 영상진단 데이터 간의 연관성을 알아보고 싶습니다.
본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다.
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