국내외 바이오 관련 동향 뉴스를 신속하게 제공합니다.
뉴스 의학약학
유전성 하지마비 질환의 유전자치료 기술 개발
Bio통신원(한국생명공학연구원)
한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연)은 줄기세포연구센터 정초록 박사 연구팀이 희귀난치성 질환인 유전성 하지강직성 대마비 증후군(Hereditary Spastic paraplegia, 이하 HSP)에 대한 유전자치료 기술을 개발하는 데 성공하였다고 밝혔다.
근본적 치료제가 없던 HSP 환자들에게 새로운 희망이 될 수 있을 것으로 기대되고 있다. 유전체 기술의 발전으로 치료방법이 없던 유전성 희귀 난치질환에서도 첨단바이오 의약품이 속속 개발되고 있어 환자와 시장의 큰 주목을 받고 있다. 유전자 치료제는 환자의 비정상 유전자를 정상 유전자로 바꿔 유전적 결함을 치료하는 의약품으로, 2012년 유전자 결핍에 의한 가족성 고지혈증 치료제인 글리베라(Glybera)가 처음 승인된 이후로 유전자 전달체에 대한 안전성, 효율성 개선 연구를 통해 다양한 희귀난치성 질환을 대상으로 사용 가능성이 확장되고 있다.
HSP는 다리의 근육이 점차 뻣뻣해지고 약해져 마비에 이르게 되는 유전성 신경계 질환으로 전 세계적으로 100,000명당 1.8명꼴로 발생하고 있다. 발병 원인으로 80여 종의 유전자가 복잡하게 관여하는 것으로 알려져 치료제 개발이 어려우며 대표적 증상인 하지 강직성과 근 손실에 대한 증상 완화에 치중하는 실정이다. 연구팀은 ARL6IP1(ADP ribosylation factor like GTPase 6 interacting protein 1) 유전자에 의한 HSP 발병 메커니즘을 새롭게 밝혀내었다. 연구팀은 마우스 질환 모델에서 ARL6IP1이 미토콘드리아 연결 소포체 막(Mitochondria-Associated ER Membrane, MAM)에 존재하면서 세포소기관의 항상성에 관여하여 신경염증에 의한 신경세포 손상을 조절한다는 사실을 확인하였다.
ARL6IP1의 기능상실이 유발한 자가포식 조절 이상으로 인해 손상된 미토콘드리아가 신경세포에 축적되면 신경 퇴행이 발생해 HSP가 발병한다는 것이다. 연구팀은 이러한 기전을 바탕으로 HSP에 대한 유전자치료 기술을 개발하고, 최초로 동물모델에서 효능검증까지 마쳤다. ARL6IP1을 아데노 부속 바이러스(Adeno Associated Virus, AAV) 전달체에 탑재해 만든 유전자 치료제로 치료를 받은 HSP 질환 마우스는 하지 강직성이 감소하고 보행장애가 호전되었을 뿐만 아니라 뇌 조직상 병변과 신경염증 반응도 개선되었다.
연구책임자인 정초록 박사는 “HSP에 대한 새로운 기전을 제시하고 유전자치료 가능성을 열었다는데 큰 의미가 있다.”라며, “이번 연구성과에 큰 도움이 된 생명연의 ‘타겟 도출→기전검증→효능검증’ 유전자 치료제 개발 파이프라인이 국내 희귀질환 유전자 치료제 개발에 널리 활용되길 기대한다.”라고 밝혔다.
한편 이번 연구는 1월 1일 발간된 의학 분야의 유수 저널인 Journal of Experimental Medicine(IF 15.3) 최신 호에 게재되었으며, (논문명 : ARL6IP1 gene delivery reduces neuroinflammation and neurodegenerative pathology in hereditary spastic paraplegia model / 교신저자 : 정초록 박사 / 제1저자 : 임정화‧강현미 박사) 과기정통부 다부처유전체기술개발사업, 개인기초연구사업, 바이오‧의료기술개발사업 및 생명연 주요사업의 지원으로 수행되었다.
연구결과 개요
□ 연구배경
○ 유전성 하지강직성 대마비 증후군(Hereditary Spastic paraplegia, 이하 HSP)은 전 세계적으로 10만 명당 1.8명의 빈도로 발생하는 희귀난치성 질환으로 중추신경계 신경퇴행성 질환에 해당함
○ HSP 질환은 대표적인 질환 표현형인 하지 강직성, 근 손실의 증상 완화를 위한 근육 이완제, 항불안제 등의 대체치료제는 있으나 근본적 치료제가 부재한 실정임
○ HSP 질환의 원인 유전자로 약 80여 개의 유전자가 규명되었으나, 병인 기전에 관한 연구는 미비한 상태임
○ 유전성 질환인 HSP 질환의 정확한 병인 기전 규명을 통한 유전자 치료제 개발은 해당 질환의 근원적 치료제로 제시될 수 있을 것임
□ 연구내용
○ HSP 환자의 질환 표현형을 모방한 마우스 질환 모델 구축
- 본 연구는 HSP 질환의 환자에게서 관찰되는 대표적 질환 표현형인 하지 강직성 증가, 근 손실로 인한 보행장애, MRI 상의 뇌 병변 이상 등이 관찰되어 치료효능을 평가할 수 있는 마우스 HSP 질환 모델을 구축하였음
- 구축된 마우스 질환 모델의 뇌 조직에서 정상에 비해 신경염증 마커들이 뇌 조직 및 뇌척수액에서 증가되어 있었으며, 척수의 탈수초화(demyelination) 현상이 확인되었음. 신경염증은 다양한 신경퇴행성 질환들에서 공통으로 관찰되는 현상임
○ HSP 질환의 병인 기전 규명
- 연구팀은 HSP 질환의 원인 유전자인 ARL6IP1(SPG61)의 기능 상실에 의한 신경세포 내 자가포식 작용의 조절 이상으로 손상된 미토콘드리아 축적에 따른 신경 퇴행이 발생하는 병인 기전을 규명하였음
- 본 연구를 통해 ARL6IP1 유전자가 미토콘드리아 연관 소포체 막 (Mitochondria-Associated ER Membrane; MAM)의 특정 부위에 위치하는 신규 MAM 단백질임을 규명하고 신경세포 내 지질합성, 자가포식 등의 핵심기능을 조절함을 확인하였음
○ AAV9 바이러스 기반 유전자 치료제 치료효능 검증
- 구축된 마우스 HSP 질환 모델을 활용하여 AAV9 바이러스 기반 유전자 치료 소재(AAV9-ARL6IP1)를 마우스 뇌 일차성 운동 피질(primary motor cortex) 영역에 미세주입 후, HSP 대표적 질환 표현형인 하지 강직성의 감소 및 보행장애 개선, 뇌 조직상의 병변이 개선되는 현상이 관찰되었음
- 또한, 퇴행성 신경계 질환의 공통적 특징인 신경염증 반응의 감소를 뇌 조직과 뇌척수액을 통해 확인하였으며, 척수 조직의 탈수초화 현상이 감소하였음을 확인하여 HSP 질환의 근본적 치료제로써 유전자치료제의 가능성을 입증하였음
□ 연구성과의 의미
○ HSP 환자의 질환 표현형을 모방한 마우스 질환 모델의 활용
- 본 연구는 HSP 질환의 환자에게서 관찰되는 대표적 질환 표현형인 하지 강직성 증가, 근 손실로 인한 보행장애, MRI 상의 뇌 병변 이상 등이 관찰되어 추후 병인 기전을 타겟하는 다양한 표적 치료제의 치료효능을 평가할 수 있는 질환 모델로 활용될 수 있음
○ HSP 질환의 근원적 치료제로써 유전자치료제의 개발 가능성 제시
- AAV9 바이러스 기반의 유전자 치료제를 HSP 질환의 원인 병변 부위에 미세주입을 통해 투여 후, HSP 질환 표현형이 개선되는 치료효능을 검증하여, AAV 기반 유전자치료제의 in vivo POC(proof of Concept) 검증 연구를 통해 유전자 치료제 개발 가능성을 제시함
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
1. HSP 환자 질환 표현형을 모방한 마우스 질환 모델을 구축함
2. HSP 질환 원인 유전자 ARL6IP1의 신경세포 내 기능 및 병인 기전을 최초로 규명함
3. AAV 기반 유전자치료제의 in vivo POC 검증을 통해 HSP 질환의 유전자치료제 가능성 제시함
어디에 쓸 수 있나
1. HSP 질환의 병인 기전에 대한 이해를 통해 다양한 표적 치료제 개발에 활용될 수 있음
2. 구축된 마우스 HSP 질환 모델은 다양한 치료제 개발단계에서 치료효능 검증에 활용될 수 있음
실용화까지 필요한 시간은
비임상시험 결과를 확보하여 유전자 치료제 후보물질 도출 후 연구자 임상을 완료하여 상용화에 성공하기까지는 적어도 8년 이상이 소요될 것으로 예상한다. 그러나 환자 수가 적은 HSP의 특징으로 고려하면 본 유전자치료제의 적응증을 넓히는 연구가 함께 진행되어야 시장 가치가 있을 것으로 생각한다.
실용화를 위한 과제는
본 연구내용은 HSP 질환 원인 유전자 중 ARL6IP1 유전자에 의한 병인 기전 및 유전자 치료제 효능검증 연구로써 실용화를 위해서 개발된 유전자치료제의 적응증의 확대 또는 발병 빈도가 높은 유전자로 타겟 검증 연구가 필요하다.
연구를 시작한 계기는
HSP 질환은 희귀난치성 질환으로 증상 완화 치료제는 있으나 근본적 치료제가 없고, 80여 개의 원인 유전자가 규명되었으나 정확한 병인 기전에 대한 연구가 미비한 상태에서 HSP 질환의 근본적 치료제인 유전자 치료제 개발의 필요성이 있었음
에피소드가 있다면
“한국인 희귀난치성 발달장애 유전체 맞춤 의료 원천기술개발” 과제의 참여로 시작된 뇌 신경계 질환 치료제 연구는 모든 시간, 모든 날이 새로움의 연속이 이었다. 완성도 있는 성과를 얻기까지 많은 시간과 노력이 소요되었고, 기관의 많은 분들의 도움으로 진행할 수 있었다.
꼭 이루고 싶은 목표는
치료제 개발 연구를 지속할 수 있게 해 주는 원동력은 사명감입니다. 미충족 수요(unmet needs)가 있는 다양한 난치성 질환의 치료제 개발 연구를 통해 연구개발 성과가 치료제 개발로 이어지길 희망한다.
신진연구자를 위한 한마디
2012년 글리베라가 최초 승인된 이후로 전 세계적으로 유전자 치료제 개발은 지속적 증가추세에 있으며, 국내 다수의 제약회사도 개발이 진행 중이며, 세계적인 바이오기업들과 견주어도 우수한 경쟁력을 보유하고 있다. 해당 분야는 충분히 세계시장을 선점할 가능성이 있으며, 많은 연구자의 열정과 노력이 이러한 발전을 앞당길 수 있으리라 기대한다.
그림1. 유전성 하지강직성 대마비 증후군의 원인 유전자인 ARL6IP1 유전자의 변이에 따른 병인 기전 규명 및 아데노부속 바이러스 기반 유전자 치료제 치료효능 검증 모식도
ARL6IP1 유전자를 제거한 마우스 HSP 질환 모델을 통해 신경세포 내 ARL6IP1 변이에 따른 병인 기전을 규명하고, AAV 바이러스 기반 유전자치료제의 치료효능을 검증 [사진=한국생명공학연구원]
그림2. HSP 환자 질환표현형을 모방하는 마우스 질환 동물모델 구축
ARL6IP1 유전자를 제거한 마우스에서 HSP 환자의 대표적 질환 표현형인 다리 근육이 점차 약해져 마비되고, 근육의 긴장성과 하지 강직도의 증가를 확인함. 또한, 활성화된 성상교세포의 증가가 두드러지게 나타남 [사진=한국생명공학연구원]
그림3. HSP 질환의 원인유전자 ARL6IP1의 MAM 조절 단백질로서의 신규 기능 규명
ARL6IP1 유전자가 미토콘드리아 연관 소포체 막(Mitochondria-Associated ER Membrane, MAM) 특정 부위에 위치하는 신규 MAM 단백질임을 규명하고 신경세포 내 지질합성, 자가포식 등의 핵심기능을 조절함을 확인하였음. 이러한 ARL6IP1 기능상실은 MAM의 기능 이상을 초래하여 신경 퇴행을 유발하는 병인 기전을 규명함 [사진=한국생명공학연구원]
그림4. 아데노부속 바이러스(AAV) 기반 유전자 치료제 치료효능 검증
AAV 기반 유전자 치료제(AAV9-ARL6IP1)를 마우스 HSP 질환모델의 뇌 일차성 운동 피질 영역에 미세주입한 결과, HSP 질환 표현형인 하지 강직도 감소와 보행장애 개선, 척수 조직 내 탈수초화 현상 개선 효과를 확인함 [사진=한국생명공학연구원]
본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다.
[기사 오류 신고하기]