한국과학기술연구원(KIST, 원장 윤석진)은 뇌과학연구소 임매순 박사 연구팀은 경희대학교(총장 한균태) 오승자 교수, 서울대학교(총장 유홍림) 이강원 교수와 함께 망막 내 염증 환경을 억제할 수 있는 새로운 약물을 제안하고, 염증 부위에 약물을 효과적으로 전달할 수 있는 하이드로젤을 개발했다고 밝혔다.

노인성 황반변성과 망막색소변성은 안구 뒤편의 신경 조직인 망막에서 빛을 생체 신호로 변환하는 광수용체 세포가 점차 손상돼 실명을 초래하는 치명적인 안과 질환이다. 노인성 황반변성은 노화로 인해 망막 중앙 부분인 황반에서 변화가 일어나는 질환으로 65세 이상 노인의 실명 원인 1위로 꼽힌다. 이와 달리 망막색소변성은 망막 주변에서 광감각 세포의 변화가 일어나는 유전적인 질환으로 전세계적으로 약 4,000명 중의 1명 정도 발병하며, 초기에는 야맹증으로 시작되나 나중에는 시력을 잃어버리게 된다.

현재는 두 질환 모두 완치가 불가능하며, 항염증제를 안구 내에 주사해 망막 손상의 진행 속도를 늦추는 것이 최선의 방법이다. 그러나 약물 주사 방식은 약제가 안구 내에 머무르는 동안에만 효과가 지속되기 때문에 증상에 따라 4주에서 12주 간격으로 환자가 병원을 방문해 주사를 맞아야 하는 불편함이 있다.

연구팀은 염증 인자인 EZH2를 억제하는 물질을 항염증제로써 최초로 활용했다. EZH2는 광수용체 내에서 염증 반응을 유발해 망막 변성을 가속화하는데, 망막 변성을 앓고 있는 쥐에 항염증제를 주입하자 망막 변성의 진행 속도가 느려짐을 확인할 수 있었다.

그뿐만 아니라 일반적으로 염증 환경에서 과발현되는 효소인 카텝신(cathepsin) 인자와 만나면 서서히 분해되는 성질을 가진 하이드로젤에 항염증 약물을 실어 전달하는 데 성공했다. 연구팀이 개발한 염증 인자 반응성 항염증 약물 전달 하이드로젤을 망막 변성을 앓고 있는 쥐의 안구에 주입했을 때 망막 내 염증 인자가 6.1% 수준으로 감소했다. 또한, 망막 변성에 의해 파괴되는 것으로 알려진 광수용체 세포의 보호 효과가 대조군에 비해 약 4배 높아 시력 손실을 효과적으로 지연할 수 있음을 확인했다.

특히, 안구의 유리체 성분과 유사한 히알루론산 기반의 하이드로젤은 환자 개개인의 망막 염증 정도에 따라 약물이 분해되는 양을 다르게 조절할 수 있어 반복적 주사를 최소화할 수 있다. 이를 통해 시력 저하로 거동이 어려운 환자의 경우 통원 과정에서 발생하는 경제적 부담과 안전사고의 위험성을 낮추고, 증상 초기 환자는 주기적 병원 방문 횟수가 감소해 일상생활에서 불편함을 줄일 수 있다.

KIST 임매순 박사는 "상용화를 위해 향후 질병 진행 정도에 따라 사용될 약물과 하이드로젤의 양, 치료 주기 등을 데이터화하고 약물 전달 시스템의 장기간 안정성도 검토할 예정"이라고 밝혔다. 경희대학교 오승자 교수는 “향후 망막 변성 질환 이외의 다양한 안과 질환에서 염증을 포함한 여러 인자의 변화를 조사해 새롭게 개발한 반응성 약물 전달 시스템을 순차적으로 적용해 나갈 것”이라고 밝혔다.

본 연구는 과학기술정보통신부(장관 이종호)의 지원으로 KIST 주요사업과 신진중견연계연구(RS-2023-00208795), 우수신진연구자지원사업(2020R1C1C1006065), 뇌기능규명조절기술개발사업(2022M3E5E8017395), 보건복지부(장관 조규홍)의 공익적의료기술연구사업(HI22C1394)을 통해 수행됐다. 이번 연구 성과는 국제 학술지 ‘npj Regenerative Medicine’(IF 7.2, JCR 분야 상위 19.3%)에 최신 호에 게재됐다.

□ 논문 

 ○ 제목: Effective Protection of Photoreceptors Using an Inflammation-Responsive Hydrogel to Attenuate Outer Retinal Degeneration

 ○ 학술지: npj Regenerative Medicine

 ○ 게재일: 2023.12.14.

 ○ DOI: https://doi.org/10.1038/s41536-023-00342-y

□ 저자 

 ○ 김혜림 (공동 제1저자/지씨셀) ○ 노현희 (공동 제1저자/KIST)

 ○ 김상헌 (공저자/KIST) ○ 임매순 (공동 교신저자/KIST)

 ○ 이강원 (공동 교신저자/서울대학교) ○ 오승자 (공동 교신저자/경희대학교)

 ○ 연구배경

실명을 초래하는 망막변성질환은 안구 뒷편의 신경 조직인 망막에서 빛을 생체 신호로 변환하는 광수용체 세포가 점차 손상되는 질병으로 현재의 의학기술로는 완치가 불가능하다. 특히, 이런 망막 퇴행성 질환은 망막 내부의 염증으로 인해 광수용체 세포의 사멸을 더욱 가속화하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 질병의 진행 속도를 늦추는 효과적인 방법 중 한 가지는 안구 내에 항염증제를 직접 주사하는 것이다. 그러나 약제가 안구내에 머무르는 기간만 효과가 지속되기 때문에 환자는 잦게는 4-6주, 길게는 2-3개월 간격으로 병원에 방문해 반복하여 주사를 맞아야 하는 불편함이 있다. 망막변성질환의 환자 수가 점차 늘고 있는 만큼 중요하게 다뤄야 할 질병으로 여겨지고 있으며, 더 효과적이고 편리하게 망막 염증을 치료할 수 있는 방법이 필요하다.

  ○ 연구내용

연구진은 Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2)가 염증 반응에 의해 광수용체 세포 중 막대 세포의 사멸에 기여한다는 기존 논문에서 착안하여 EZH2 억제제를 항염증제로 이용하여 망막 변성의 진행 속도를 늦추는 방법을 개발했다. 실제로 망막변성질환을 가지고 있는 쥐의 망막 환경을 조사한 결과, 염증 환경이 심해지는 것을 확인하였으며, 제안한 항염증제를 사용하면 망막 변성 속도가 느려짐을 확인했다. 또한, EZH2 억제제를 안구 내부를 채우고 있는 유리체와 성분이 비슷한 히알루론산 기반 하이드로젤에 넣고, 염증에 반응하여 점진적으로 약물을 방출할 수 있도록 약물 전달 플랫폼을 제작하였다. 결과적으로 염증 정도에 따라 약물이 퍼지는 속도를 조절하여 지속적이고 안정적인 약물 전달 방식을 보여주었으며, 실제 사람의 망막색소변성을 앓고 있는 쥐 안구에 제작한 하이드로젤 기반 약물 전달 시스템을 주입하여 잔존하는 광수용체 세포들을 보호하고 시력 손실을 효과적으로 늦출 수 있음을 입증하였다.

  ○ 기대효과

최근 인구의 고령화로 인해 노인성 황반변성, 당뇨성 황반부종과 같은 망막 질환이 급증하고 있다. 해당 질병의 진행을 억제하기 위해서는 일정 주기마다 병원을 방문해 안구 내 약물 주사 치료를 받아야 하므로 환자들이 큰 불편함을 호소하고 있다. 본 연구는 망막색소변성으로 인한 망막 손상 지연 효과를 증명하였으며, 한 번의 주입에 의한 장기간 지속적인 약물 방출을 구현한 해당 기술은 여러 가지 망막 질환의 치료에 널리 적용될 수 있을 것으로 기대된다. 특히, 환자의 개개인의 질병 상태에 따라 약물이 안구내에 방출되게 함으로써 시력 손실을 효과적으로 지연시켜 환자 및 의료진의 편의성을 높이고 시간 및 경제적 자원을 아낄 수 있을 것으로 기대된다.

연구결과 문답

□ 연구를 시작한 계기나 배경은? 

최근 인구의 고령화로 인해 노인성 황반변성 및 망막색소변성, 당뇨성 황반부종과 같은 망막 질환이 급증하고 있습니다. 현대 의학기술이 많이 발전했음에도 불구하고 눈의 복잡한 구조와 기능로 인해 여전히 치료하지 못하는 안과 관련 질병들이 존재한다는게 안타까웠습니다. 효과적인 치료 방법을 개발하여 관련 질병을 앓는 환자분들께 조금이라도 도움이 되고자 해당 연구를 시작하게 되었습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

이번 연구는 염증 반응을 유발해 망막의 변성을 가속화시키는 EZH2의 특징을 역이용한 것으로, 치료하고자 하는 질병의 특성을 잘 파악하고 이를 아주 잘 이용한 사례라고 말할 수 있습니다. 가장 큰 성과는 EZH2 억제제가 망막 변성을 지연시킬 수 있는 새로운 항염증제로 사용될 수 있다는 것과 망막 변성에 따라 심해지는 염증 정도에 반응하여 점진적으로 분해되는 하이드로젤을 융합한 것입니다. 개발된 반응성 약물 전달 시스템은 환자들의 실질적인 불편함을 줄일 수 있을 것입니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 

기존의 약물 주사 치료는 잦은 주기로 병원을 방문해야만 해서 환자들이 불편함을 겪는 것으로 알고 있습니다. 한 번의 주입으로도 장기간의 지속적인 약물 방출을 구현한 해당 기술은 일차원적으로는 환자와 의료진에게 경제적, 시간적 편의를 제공할 것으로 예상합니다. 또한, 이번에는 망막변성질환을 대상으로 진행되었지만 여러 질병 환경을 조사하고, 적절한 약물을 고르면 더 많은 질병을 효과적으로 치료할 수 있는 환자 맞춤형 약물 전달 시스템 개발이 가능할 것으로 기대합니다.

□ 기대효과와 실용화를 위한 과제는?

이번 연구에서는 실험용 쥐의 안구 크기 제한으로 인해 약물 투여 후 2주간의 효과 관찰만이 가능하였는데 추후에는 좀 더 인체의 안구와 유사한 실험환경을 준비하여 장기간에 걸친 항염증 효과를 조사할 계획입니다. 실용화를 위해서는 질병 진행 정도에 따라 사용될 약물과 하이드로젤의 양, 치료 주기 등을 데이터화하고 약물 전달 시스템의 안정성도 면밀히 검토하는 과정이 필요할 것으로 예상됩니다.

[그림 1] 망막 퇴행을 억제하기 위한 염증 반응성 약물 개념도 (왼쪽 초록색 박스) 염증에 반응하는 하이드로젤 안에 담겨있는 항염증제. (오른쪽) 제작된 염증 반응성 약물을 망막색소변성증 동물에 주사. 망막내 염증 성분에 반응하여 약물이 점진적으로 전달되면서 광수용체 부근에 존재하는 염증성 세포의 증식을 억제해 망막 변성 질환의 진행을 늦출 수 있음.[그림 2] 제작한 염증 반응성 약물의 효과 검증 결과 망막변성증을 가진 동물에 제작한 염증 반응성 약물을 주입하고 2주 후 망막을 관찰한 결과 (위) 약물을 주입하지 않은 대조군에 비해 실험군에서 염증 인자들 (초록색, 빨간색)이 유의미하게 감소한 것을 확인할 수 있었음 (아래) 광수용체 세포 중 한 종류인 원뿔 세포(초록색)가 실험군에서 더 많이 관찰되었으며, 광수용체 층도 더 많이 남아있는 것을 확인하였음.
+) 파란색은 염색된 세포핵을 의미하며, 측정된 염증 정도와 원뿔세포 수는 염색된 세포핵을 기준으로 상대적으로 계산된 값임. 그래프 내 ***는 유의 수준이 0.001이하임을 의미함.