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희귀 유전 질환을 일으키는 트랜스포존 삽입 현상을 발견하다

Bio통신원(서경배과학재단)

등록2023.12.04
조회2254

하버드 의대 및 보스턴 아동병원 이은정 교수

인간 유전체 서열의 절반은 이동성 유전인자인 트랜스포존으로부터 유래했다. 대부분의 트랜스포존은 이동성을 잃어버려 생명 활동에 영향을 주지 않는다고 알려져 있으나, 유전체 서열 분석 기술의 발달로 트랜스포존의 삽입을 탐지할 수 있게 되며, 트랜스포존이 질환을 일으키는 현상이 드러나고 있다.

하버드 의과대학 및 보스턴 아동병원의 이은정 교수는 모세혈관 확장성 운동실조 증후군(Ataxia Telangiectasia, AT)이라는 희귀 유전 질환을 모델로 트랜스포존 삽입이 질환의 원인이 되는 빈도를 분석했다. 트랜스포존 삽입으로 인해 비정상적으로 splicing 이 된 RNA를 antisense oligonucleotide (ASO)를 이용해 정상 RNA로 회복시키는 실험을 통해 이를 바탕으로 치료제의 개발이 가능함을 보였다. 연구진은 AT 환자 코호트를 분석한 결과를 미국 인간 유전학회지(American Journal of Human Genetics)에 11월 5일에 발표했다. (논문명: Contribution and therapeutic implications of retroelement insertions in ataxia telangiectasia)

이은정 교수는 생명정보학 연구 방법으로 트랜스포존을 비롯한 체성 돌연변이를 연구하고 있다. 2019년에는 활성화한 RNA 트랜스포존 (RNA retrotransposon)이 난치성 질환을 일으킨다는 가설을 제안하여 서경배과학재단 신진과학자로 선정되었다.

이은정 교수 연구팀은 AT 의 주요 원인 중 하나로 트랜스포존에 의한 유전자의 돌연변이를 예상하고, AT 질환 연구 재단에서 대규모 환자 코호트의 전장 유전체 서열 (whole genome sequencing, WGS)을 제공받아 데이터를 분석했다. AT는 영유아기에 운동 능력을 잃고(ataxia) 점막과 피부에 모세 혈관이 확장되며 붉은 병변이 생기는(telangiectasia) 난치병이다. 전형적인 AT 환자는 10대에 이르러 휠체어를 타게 되며, 20-30대에 사망한다. 염색체 11번에 있는 ATM (ataxia-telangiectasia mutated) 유전자에 이상이 있을 때 발병하는 열성 형질이다.

이은정 교수 연구팀은 AT 환자의 유전체 내 ATM 유전자 영역에 트랜스포존이 삽입되었는지 확인했다. 그 결과 총 237명의 AT 환자 코호트에서 13 건 (5.5%)의 경우에 ATM 영역에 Alu 트랜스포존 혹은 다른 유전자의 mRNA 가 이동 삽입된 위유전자 (pseudogene)로 인해 질환이 발병한 것을 확인했다. 흥미롭게도, 1건을 제외한 모든 삽입이 단백질 코딩 엑손이 아닌, 인트론 영역에서 관찰되었다. 인트론에 삽입된 트랜스포존은 주변 엑손에 결손 변이(exon skipping)를 일으키거나, 삽입된 위유전자의 일부가 엑손처럼 발현 (cryptic exonization)되는 방식으로 질환을 일으켰다. 이는 전장 유전체 분석으로만 추적 가능한 변이로, 엑손 서열만 분석(exome sequencing)해서는 트랜스포존이 질환의 원인임을 찾을 수 없었을 발견이다.

이은정 교수는 AT 희귀질환 WGS 데이터를 모델로 희귀 질환에서의 트랜스포존에 의한 발병 빈도를 최초로 보고했다고 밝혔으며, 이번 연구로 트랜스포존으로 인해 스플라이싱 오류가 발생하는 RNA를 표적으로 하는 치료법을 개발할 수 있으리라 전망했다.

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