- 초음파 활용한 신경자극기 개발, 수술로 제거하던 번거로움 없애 -
- 원하는 시점에 체내에서 완전히 분해돼 환자맞춤형 치료 구현 기대 -

연세대학교 신소재공학과 김상우 교수 연구팀이 신경 손상 치료 후 원하는 시점에 체내 생분해가 가능한 환자맞춤형 신경자극기를 세계 최초로 개발했다.

연세대 김상우 교수, 서울삼성병원 최병옥 교수, 연세대 이동민 연구원, 현인아 연구원, 성균관대 강민기 연구원

삼성서울병원 신경과 최병옥 교수 연구팀, ㈜에너지마이닝과 공동으로 진행한 이번 연구는 세계적인 학술 전문지 ‘네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)’에 11월 12일(한국시간) 게재됐다.

최근 신체 조직에 직접 전류를 흘려 조직 재생 및 신체활동 조절 등에 탁월한 효과를 보이는 전자약 기술에 대한 연구가 활발하다. 이 기술은 우리 몸의 항상성이 전기화학적 신호 교환을 통해 유지되는 특성에 기반하고 있어 질병 치료에 필요한 생물학적 반응을 촉진시키며 최소한의 부작용으로 높은 치료 효과를 얻을 수 있다.

또한 인체의 신경계는 신경세포 간의 전기 신호 전달을 통해 정보를 주고받으며, 신경의 재생은 전기적 자극을 통해 촉진되기 때문에 전자약 기술은 교통사고 등으로 인한 신경손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 그리고 선천성 신경 손상인 샤르코마리투스병과 같은 질병들을 치료하기 위한 차세대 기술로 주목받고 있다. 

현재 사용 중인 신경자극기는 수술을 통해 인체의 얇은 피부 밑에 삽입돼, 배터리를 에너지원으로 사용하고 무선통신 제어를 통해 신경을 자극한다. 그러나 이런 기술은 치료 후에 제거 수술이 필요하며, 큰 크기와 단단한 특성으로 인해 이물감, 염증반응, 조직 압박에 의한 괴사 등 부작용이 발생할 수 있다. 또한 환자에게 경제적·신체적 부담을 주고 있어, 단기간에 집중적인 치료가 필요한 경우에는 적용이 어려운 한계가 있다.

이에 대한 해결책으로 김상우 교수 연구팀은 신경 손상 치료 후 초음파를 통해 체내 제거가능한 생분해성 고분자를 활용하여 얇고 유연하며 수술의 필요성 없이 안전하고 효과적인 제거가 가능한 마찰전기 발전소자 기반 신경자극기를 구현했다.

이 기술의 핵심은 인체에 무해한 초음파의 세기를 조절해 신경 손상 치료에 필요한 전류를 발생시키거나 생분해되는 정도를 조절해 치료 과정에 고도의 정밀성을 부여한 것이다.

본 연구에서 활용한 고분자 소재는 낮은 세기의 초음파 인가 시에는 신경자극기의 고분자 소재가 진동해 발생된 마찰전기가 신경 손상 부위에 전달돼 신경 재생 과정을 촉진한다. 반면에 초음파 세기를 조절하여 고강도 초음파를 인가하면 고분자 소재의 다공성 구조에 응력이 집중돼 체내 삽입된 신경자극기가 빠르게 분해된다. 이런 방식으로 기존 에너지 기술과 소재 기술의 한계를 동시에 해결했다.

또한 연구진은 전임상 동물시험을 통해 신경자극기가 후천적 신경 손상 치료뿐만 아니라, 선천성 신경 손상인 샤르코마리투스병에서도 신경 수초화 효과가 증가돼 회복되는 결과를 확인했다. 그리고, 단시간 내에 소동물 체내에서 신경자극기를 완전히 제거할 수 있음을 입증했다.

김상우 교수는 “이번 연구는 초음파를 이용하면 인체 심부까지 효과적인 에너지 전달이 가능하므로, 다양한 조직 재생 및 질병 치료로의 폭넓은 응용에도 유리할 것”이라고 연구 의의를 전했다.

한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 나노·소재기술개발사업, 바이오·의료기술개발사업, 개인기초연구사업(리더연구), YONSEI World-Class 펠로우십, 한국보건산업진흥원(KHIDI)의 지원으로 수행됐다.

주요내용 설명

 <작 성 : 연세대학교 김상우 교수>

논문명 An on-demand bioresorbable neurostimulator / Nature Communications

D O I  https://doi.org/10.1038/s41467-023-42791-5

키워드
신경자극기, 에너지 하베스팅, 초음파, 생분해성, 인체 삽입용 의료기기

저  자
김상우 교수(교신저자/연세대학교), 최병옥 교수(공동 교신저자/삼성서울병원), 이동민 박사후연구원 (제1저자/연세대학교), 강민기 박사후연구원 (공동 제1 저자/성균관대학교), 현인아 박사과정 (공동 제1저자/연세대학교)

1. 연구의 필요성

 ○ 신체 조직에 직접 전류를 인가하여 치료 목적을 달성하는 전자약 기술은 차세대 바이오헬스 기술로서 각광받고 있다. 특히, 인체의 신진대사를 조절하는 신경계는 신경세포 간의 전기 신호 교환을 통해 정보를 주고받으며, 신경자극기는 이러한 신경세포 간의 전기 신호를 조절함으로써 알츠하이머, 파킨슨병, 우울증, 간질 등의 질병을 치료하기 위해 활용되고 있다. Medtronic, Boston Scientific, Abbott 등을 비롯한 거대 의료기기 기업 및 스타트업에서 전자약 기술 개발에 많은 투자를 하고 있으며, 글로벌 시장조사 전문기관 Market & Market은 2026년에는 약 28조 원의 글로벌 전자약 시장 규모가 형성될 것이라고 전망했다.

 ○ 생분해성 소재를 활용한 전자약 기술은 차세대 의료기기 기술로서 단기간 치료가 가능한 신경 통증, 우울증 등의 병증 치료에 더욱 특화되어 전 세계적으로 활발히 연구되고 있다. 생분해성 전자약 기술은 치료 목적을 달성한 이후에 추가적인 시술 또는 수술할 필요 없이 체내에서 자연스럽게 생분해되어 흡수됨에 따라 환자들의 육체적·정신적·경제적 부담을 상당한 부분 경감시키는 특장점을 가진다. 그러나 기존의 생분해성 전자약 기술은 소자의 수명이 소자를 구성하는 소재의 두께나 물성에 의존하여 제어하기 어렵기 때문에 실질적으로 임상에 적용하기 위해서는 소자 구동의 일관성 및 신뢰성을 향상시켜야 했다. 

 ○ 본 연구에서는 인체에 무해한 초음파 인가 시 체내에서 발전되는 마찰전기를 활용하여 신경손상을 치료하고, 치료 이후에는 원하는 시점에 인체에 무해한 수준의 고강도 초음파를 인가하여 체내에서 단시간 내에 분해하여 제거 가능한 생분해성 신경자극기를 개발하였다. 또한 본 신경자극기를 활용하여 교통사고 등에 의한 후천성 신경 손상뿐만 아니라 적절한 치료법이 없는 선천성 신경 손상 질병인 샤르코마리투스병에도 치료 효과가 있음을 전기생리학적/조직병리학적 검사를 통해 검증하였다.

2. 연구내용

 ○ 본 연구의 초음파 선택적 반응 체내 생분해성 신경자극기는 수개월 동안 체내에서 거의 분해되지 않는 Poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHBV) 고분자 소재와 대표적인 생분해성 금속인 마그네슘(Mg)을 사용하여 제작하였다. PHBV 고분자는 다공성 구조를 갖고 있어 인체에 무해한 수준의 고강도 초음파 인가 시 다공성 구조에 음압이 집중되어 기계적으로 분해됨에 따라 원하는 시점에 단시간 내에 체내에서 분해 가능하다는 장점을 갖는다. 이러한 PHBV의 특성을 바탕으로 낮은 세기를 갖는 초음파 인가 시 체내에서 발전된 마찰전기를 손상된 좌골신경에 인가하여 신경 재생을 촉진시키고, 원하는 시점에 고강도 초음파를 인가하면 체내에서 완전히 소자를 분해시켜 제거할 수 있는 생분해성 신경자극기를 개발하였다.

 ○ 본 신경자극기의 에너지 발전 특성을 검증하고자 초음파의 진행 정도가 생체조직과 유사한 물속 환경에서 마찰전기 발전 특성을 측정(초음파 트랜스듀서와 소자 간의 거리: 약 5mm)한 결과, 7.8 V의 전압이 발전되었고 수 시간 동안 초음파를 인가하여도 비슷한 수준의 전압이 장기간 발전됨을 확인하였다. 또한, Micro-CT (엑스선 컴퓨터 단층촬영장치)를 활용하여 실제 생체조직 환경인 쥐에 삽입된 신경자극기가 고강도 초음파에 의해 단시간 내에 완전히 체내에서 분해됨을 확인하였다. 

 ○ 마지막으로, 신경자극기의 신경 손상 치료 효과를 검증하기 위해 좌골신경이 손상된 쥐와 선천성 신경 손상 질병인 샤르코마리투스병을 가진 쥐 모델을 제작했다. 신경자극기의 커프 전극을 신경 손상 부위에 감고, 마찰전기 발전부는 피하조직 아래에 삽입하였다. 하루에 5분씩 총 5일간 전기자극을 한 뒤, 전기생리학적 검사인 신경전도검사와 조직병리학적 검사인 Semithin 검사를 통해 두 질병 모델에서 신경치료 효과가 있는지 검증했다. 전기자극 치료를 하지 않은 대조군과 비교하였을 때, 전기자극 치료 시 두 질병 모델에서 모두 유의미한 수준의 신경전도속도/활동전위(신경전도검사) 향상이 있음을 확인하였고 신경세포의 수초화 정도(Semithin 검사)가 향상됨을 확인하였다. 

3. 연구성과/기대효과

 ○ 본 연구를 통해 신경병증의 치료 이후에 소자 제거를 위한 추가적인 수술이 필요하지 않아 환자에게 부과되는 육체적·정신적·경제적 부담을 경감할 수 있을 뿐만 아니라, 원하는 시점에 체내에서 분해시켜 제거할 수 있는 생분해성 소재 및 소자 기술 개발을 통해 신경병증의 치료 경과에 따른 환자맞춤형 진료가 가능할 것으로 기대된다. 

 ○ 차세대 바이오헬스 기술로 각광받고 있는 전자약 기술은 아직 뚜렷한 글로벌 리딩 기업이 없어 글로벌시장을 선점하는 것이 중요한데, 소자 구동 안정성 및 신뢰성을 확보해야하는 기존 생분해성 전자약 기술의 한계점을 해결할 수 있는 생분해성 신경자극기를 제안함으로써 기술적·경제적·산업적 파급효과를 보일 것으로 기대된다.

 ○ 마지막으로, 본 연구에서 제안한 신경자극기는 좌골신경병증 뿐만 아니라 다양한 신경조직에도 적용하여 알츠하이머병, 파킨슨병, 고도비만 치료 등에도 확장될 수 있을 것으로 기대되어 의료산업에서의 활용성이 매우 클 것으로 기대된다.

(그림1) 초음파 선택적 생분해성 신경자극기의 구조 및 마찰전기 발전 메커니즘. 신경병증 치료를 위해 삽입된 이후 낮은 세기의 초음파 인가 시 체내에서 발전된 마찰전기를 좌골신경에 인가하여 신경 재생효과를 촉진하며, 치료 이후 원하는 시점에 고강도 초음파를 인가하여 단시간 내에 분해시켜 체내에서 제거할 수 있는 기술. 실제 생체환경에 삽입된 신경자극기를 고강도 초음파를 인가하여 완전히 제거할 수 있음을 Micro-CT 촬영을 통해 검증함. [사진= 연세대 김상우 교수] 

(그림2) 신경자극기를 활용한 신경손상 치료효과를 신경전도검사 및 Semithin 검사를 통해 검증함. 신경전도속도 및 활동전위(신경전도검사)와 신경세포의 수초화 정도(Semithin 검사)가 전기자극 이후 유의미하게 향상되었음. [사진= 연세대 김상우 교수] 

연구 이야기

<작 성 : 연세대학교 김상우 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

세계적인 수명 증가 및 4차 산업 혁명에 따라 노화 및 질병 관리를 위한 유전자 제어기술, 인공장기 등 첨단 인간중심기술이 활발히 연구되고 산업화 준비단계에 접어들었습니다. 인간 수명 연장 프로젝트의 첫 단계인 헬스케어 모니터링 기기는 웨어러블 기기에서 기술적으로 도약하여 인체 삽입용 전자약 기술을 개발하려는 시도가 이어지고 있습니다. 그러나 생분해성 전자약 기술은 치료 이후 소자 제거를 위한 추가적인 수술의 필요성을 없앨 수 있다는 점에서 차세대 바이오헬스케어 기술로 각광받고 있음에도 불구하고, 글로벌 선진연구 그룹에 의해 이미 원천 소재기술이 선점된 실정이었습니다. 이에 본 연구를 통해 원하는 시점에 능동적으로 소자 수명을 제어할 수 있는 소재기술을 개발함으로써 차세대 전자약 기술의 원천성을 확보하고자 본 연구를 시작하였습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가? 

기존의 생분해성 소재기술은 소재 고유의 생분해 특성 및 두께 조절에 의존하여 소자 수명을 수동적으로 제어할 수밖에 없었습니다. 이에 따라 신경병증의 치료기간보다 생분해성 소자가 먼저 생분해됨에 따라 추가적인 삽입 수술이 필요하거나 신경병증의 치료기간보다 생분해성 소자가 오래 잔존하여 체내 잔여물이 염증반응 등의 독성을 일으키는 등의 문제가 있어 생분해성 의료기기 기술은 의료산업에서의 활용성이 크지 않았던 실정이었습니다. 또한 인체 삽입용 의료기기의 에너지원으로 주로 사용되는 리튬이온배터리와 같은 에너지 저장장치는 생분해성 소재로 제작될 수 없어 생분해성 전자약 기술의 에너지원 개발에 대한 수요도 매우 큰 실정입니다.

본 연구에서는 초음파 구동 마찰전기 발전기술을 바탕으로 생분해성 전자약 기술의 에너지솔루션을 제안하고, 더 나아가 원하는 시점에 단시간 내에 체내에서 생분해하여 완전히 신경자극기를 제거할 수 있는 새로운 개념의 생분해성 전자약 기술을 소개하였습니다. 또한 본 연구에서 소개한 초음파 선택적 생분해성 신경자극기는 후천성 신경손상뿐만 아니라 선천성 신경손상질병인 샤르코마리투스병에도 치료 효과를 보임을 전기생리학적/조직병리학적 방법을 통해 검증하였다는 점도 생분해성 전자약 기술에서의 큰 기술적·산업적 파급효과가 있을 것으로 기대하고 있습니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

본 연구에서 소개한 초음파 선택적 생분해성 신경자극기는 단기간 치료가능한 말초신경병증을 겪고 있는 환자에게 임상적으로 처방되어, 환자의 치료경과에 따라 의사가 원하는 시점에 인체에 무해한 수준의 고강도 초음파를 인가하여 체내에서 완전히 제거될 수 있어 환자맞춤형 진료가 가능해질 것으로 기대하고 있습니다.

그러나 인체 삽입용 의료기기는 Class III 수준(미국 FDA 기준)의 인증이 요구되어 본 연구에서 수행한 소동물 실험을 통한 전임상 시험을 넘어 대동물 실험을 통한 전임상 시험 및 중추임상을 통한 검증과 임상데이터 확보가 필수적으로 요구됩니다. 또한 초음파 선택적 반응 생분해성 신경자극기의 제품화 및 사업화를 위한 구체적인 계획도 GMP 기준에 맞추어 수립되어야 실용화가 가능할 것으로 생각됩니다.