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저용량 고효율 RNA백신 개발 가능해지다

Bio통신원(KAIST)

등록2023.10.23
조회1699

현재 널리 사용되고 있는 코로나바이러스 mRNA 백신은 선형 형태의 mRNA를 가지고 있어 세포 내에서 매우 불안정한 특징이 있다. 반면 원형 형태의 RNA(circular RNA)는 선형 RNA에 비해 매우 안정되기 때문에 수많은 국내외 제약회사에서 RNA 안정성을 높이기 위해 원형 RNA를 개발하고 있는 상황이다. 이에 원형 RNA에서 일어나는 단백질 합성 과정에 대한 연구가 필요한 실정이다.

KAIST(총장 이광형)는 생명과학과 김윤기 교수 연구팀이 진핵세포 내에서 일어나는 원형 RNA(circular RNA)의 단백질 합성 과정에 대한 새로운 메커니즘을 규명했다고 23일 밝혔다.

분자생물학에서 ‘중심원리(central dogma)’라고 알려진 DNA로부터 시작해 RNA, 단백질로 이어지는 유전정보의 흐름은 다양한 생물학적 기능을 나타내는 중요 원리다. 이때 최종 생산 산물인 단백질은 번역 과정에 의해 생성되며 이와 관련한 메커니즘 연구는 예로부터 활발히 진행돼오고 있었다.

특히 최근에는 mRNA 백신과 관련해 RNA의 안정성과 합성 효율을 극대화할 수 있는 기법에 관해 관심이 쏠리고 있다. 선형 mRNA는 세포내에서 매우 불안정하기 때문에, 항체 생성 효율을 높이기 위해서 부득이 고용량의 mRNA를 접종하고 있는 상황이다. 이러한 고용량 접종은 mRNA에 기인하는 많은 부작용을 초래할 수 있다.

연구팀은 원형 RNA에서 일어나는 새로운 형태의 단백질 번역 과정을 규명하였다. 세포내에서 생성되는 대부분의 원형 RNA는 엑손 접합 복합체 (Exon junction complex; EJC)를 가지고 있음을 밝혔다. 엑손 접합 복합체는 단백질 합성을 담당하는 리보솜을 끌어오는 기능을 수행하는 단백질(eIF3g)과 직접 결합함으로써, 최종적으로 리보솜을 끌어와 단백질 합성을 유도함을 규명하였다.

연구를 주도한 김윤기 교수는 “이번 연구는 안정성이 높은 원형 RNA에서 일어나는 합성 과정을 규명한 데에 연구의 의의가 있으며, 이 작용과정을 이용하여 부작용을 최소화하고, 고안정성 및 고효율 단백질 합성이 가능한 mRNA 백신을 개발할 수 있을 것으로 기대하고 있다”며 소감을 밝혔다. 특히 원형 RNA 기술 상용화를 위해 김윤기 교수는 라이보텍(주) 벤처회사의 공동대표를 맡고 있다.

KAIST 생명과학과 장지윤, 신민경 박사과정생, 박주리 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세계 최고 수준의 국제 학술지 `핵산 연구 저널지(Nucleic Acids Research)'에 10월 9일 자로 소개됐다. (논문명 : An interaction between eIF4A3 and eIF3g drives the internal initiation of translation).

□ 연구개요

1. 연구 배경

전령 리보핵산(mRNA)이 코로나19 바이러스 백신으로 그 성능을 증명한 이후 제약업계의 큰 화두가 되고 있다. mRNA 기반 치료제는 원하는 유전정보를 가진 mRNA를 세포 내로 전달해 주어 넣어준 유전정보를 기반으로 원하는 단백질을 생성시키는 방식을 이용한다.

이러한 mRNA 기반 치료제는 보다 안전하고 효율적인 약효를 위해 다양한 형태로 개발되고 있다. 그 중에서도 가장 많이 연구되고 주목을 받는 형태는 원형 RNA (circular RNA; circRNA)이다. 원형 RNA는 원형 형태를 띠고 있어 선형 mRNA보다 더욱 안정적이지만 보통은 단백질 합성이 잘 안된다는 한계를 가지고 있다.

이러한 한계를 극복하기 위해 세포내에서 자연적으로 단백질 합성이 되는 원형 RNA의 단백질 합성 기전에 대한 연구가 진행되고 있다. 대표적으로내부 리보솜 진입 부위 (Internal Ribosome Entry Site)라는 특이한 2차 구조를 형성하는 RNA 서열을 가지고 있거나, m6A 변형 RNA 등을 이용한 단백질 번역 기전 등이 알려져 있다. 본 연구에서는, circRNA에 접합된 엑손 접합 복합체 (Exon Junction Complex)에 의한 circRNA의 새로운 단백질 번역 기전을 규명한다.

2. 연구 내용

엑손 접합 복합체는 다양한 단백질로 이루어진 복합체이기 때문에 그중 주요 구성인자라고 알려진 eIF4A3 단백질을 중심으로 연구를 시작하였다. eIF4A3와 결합하는 단백질을 스크리닝한 결과 단백질 번역 개시에 중요한 eIF3 복합체 중 하나의 인자인 eIF3g와 결합한다는 것을 확인할 수 있었다. eIF4A3와 eIF3g의 결합은 엑손 접합 복합체와 eIF3 복합체를 결합시킨다는 것을 알 수 있었고, 이 결합을 통해 선형 mRNA의 구조인 7-methylguanosine (m7G) -cap 없이 라이보좀이 mRNA로 모집된다는 것을 밝혔다. 엑손 접합 복합체와 eIF3 복합체를 결합을 통한 캡-비의존적 라이보좀 모집이 실제로 단백질 번역을 개시하는지 확인하기 위해 캡-의존적 번역이 되지 않거나, 캡 구조를 가지고 있지 않은 mRNA의 단백질 번역을 확인해 본 결과 엑손 접합 복합체를 지니고 있는 mRNA의 경우 캡-비의존적인 단백질 번역이 일어나는 것을 확인할 수 있었지만, 엑손 접합 복합체가 결합하지 않는 mRNA의 경우 단백질 번역이 제한되는 것이 관측되었다. 더 나아가, 캡이 없는 원형 구조의 circRNA가 엑손 접합 복합체를 통해 캡-비의존적 번역을 하는지 확인하기 위해 엑손 접합 복합체가 없는 circRNA에 엑손 접합 복합체의 주요 인자를 결합시켜준 결과 결합시켜주지 않았을 때보다 단백질 번역이 활발히 일어나는 것을 확인할 수 있었다. 실제로 자연적인 세포 내 circRNA의 경우 세포 내 엑손 접합 복합체 주요 인자의 발현을 억제할 경우 많은 circRNA가 단백질 번역 효율이 떨어지는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과들을 통해 세포 내의 circRNA가 엑손 접합 복합체에 의한 캡-비의존적 단백질 번역을 한다는 것을 입증할 수 있었다.

3. 기대 효과

기존에 알려지지 않았던 엑손 접합 복합체와 eIF3 복합체의 결합을 처음으로 제시하면서 엑손 접합 복합체에 의한 캡-비의존적 단백질 번역을 밝혔다. 이러한 발견은 기존에 알려지지 않은 circRNA를 포함한 세포 내의 다양한 형태의 RNA에서 단백질 번역이 일어날 수 있음을 의미한다. 뿐만 아니라, 제시된 엑손 접합 복합체에 의한 캡-비의존적 단백질 번역은 기존의 전통적인 선형 mRNA 기반 치료제 외의 circular RNA를 포함한 캡 구조를 지니고 있지 않은 형태의 RNA에서 단백질 번역을 일으킬 수 있다는 강점이 있다. 전통적인 mRNA 기반 치료제와 비교하여 높은 안정성을 가지고 있지만 단백질 번역 효율이 떨어지는 circRNA의 한계를 극복할 수 있는 새로운 단백질 번역 기전을 밝힘으로서 circRNA 기반 치료제의 효율과 활용을 확대할 것으로 기대된다.

그림 1. 원형 RNA의 경우, 엑손 접합 복합체(EJC)가 원형 RNA에 결합하고, eIF3 복합체와 리보좀을 끌어옴으로써 원형 RNA의 단백질 합성을 유도한다. 반면에 선형 mRNA의 경우, 엑손 접합 복합체가 안정하게 선형 mRNA에 결합하지 못하기 때문에, 엑손 접합 복합체를 통한 단백질 합성은 매우 비효율적으로 일어나게 된다.

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