자폐증으로 인한 사회성 저하를 일으키는 뇌 신경회로가 규명됐다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 김은준 시냅스 뇌질환 연구단장(KAIST 생명과학과 석좌교수) 연구팀은 자폐증의 주요 증상인 사회성 저하의 원인으로 ‘뇌 신경회로’라는 새로운 관점을 제시했다. 

자폐 스펙트럼 장애(Autism spectrum disorder, 자폐증)는 사회성 저하와 반복 행동을 일으키며, 세계 인구의 약 2.8%가 겪고 있는 대표적인 뇌발달 장애이다. 자폐증의 유병률은 매년 빠르게 증가하고 있지만, 정확한 발병 메커니즘이 밝혀지지 않아 승인된 치료제가 아직 없는 상황이다. 또한, 자폐증과 뇌 신경회로의 연관성에 대해서는 거의 알려진 바가 없었다. 뇌의 여러 영역에 있는 신경세포들은 서로 복잡하게 연결되어 뇌 기능을 조절하는데, 이를 뇌 신경회로라고 한다. 

시냅스 뇌질환 연구단은 이전 연구를 통해 대뇌 전전두엽의 ‘시냅스 단백질 IRSp53’이 결손된 자폐 생쥐 모델에서 대뇌 전전두엽 신경세포가 과도하게 활성화 되어 있으며, 이는 자폐 환자의 사회성 감소로 이어짐을 보고했다. 그리고 이번 연구를 통해 과활성화 된 대뇌 전전두엽 신경세포가 시상하부 및 중뇌의 보상회로를 손상시키기 때문에 자폐 환자의 사회성 감소 증상이 유발됨을 확인했다. 

뇌 신경회로 중 하나인 보상회로(Reward circuit)는 생존에 필수적인 행동을 반복하게 만든다. 생쥐나 사람과 같은 사회적 동물에게 정서적 교감은 생존에 필수적인데, 이러한 행동을 할 때 보상회로가 긍정적인 감정을 느끼게 함으로써 사회성을 강화시키는 역할을 한다. 보상회로를 구성하는 신경세포에서 신경전달물질인 도파민이 분비되면 긍정적인 감정을 느끼게 된다.

자폐 생쥐 모델에서 대뇌 전전두엽 신경세포가 과활성화되니 이와 연결되어 있는 시상하부 및 중뇌 보상회로가 비정상적으로 억제되었다. 사회성을 강화시키는 역할을 하던 보상회로가 억제되면서 사회성 부족이 유도된다. 보상회로에서 도파민을 분비하는 신경세포들이 정상 생쥐 모델에 비해 과도하게 억제되었다. 

특히, 중뇌 복측 피개영역(Ventral tegmental area, VTA) 복측 피개영역(Ventral Tegmental Area, VTA) : 중뇌의 한 부분으로, 중뇌 흑질과 더불어 도파민을 합성하는 세포가 분포하는 영역이다. 합성된 도파민은 신경회로를 따라 뇌의 여러 영역으로 방출되면서 보상에 대한 인지 및 긍정적 감정 유발 등의 기능을 수행한다. 

에는 사회적 교감을 할 때 도파민을 분비하여 긍정적인 감정을 느끼게 함으로써 사회성을 강화시키는 역할을 하는 신경세포가 분포한다. 자폐 생쥐 모델에서는 중뇌 복측 피개영역 신경세포들이 과도하게 억제되면서 사회성 저하가 유도되었다.

또한 시상하부 신경세포에 빛 자극을 주어 보상회로를 정상화할 수 있었다. 도파민을 생성하는 신경세포가 정상화되었으며, 자폐 생쥐 모델의 사회성 역시 회복되었다. 이는 자폐 생쥐 모델에서 대뇌 전전두엽 과활성화가 보상회로를 억제해서 사회성이 저하됨을 의미한다. 

김은준 단장은 “이번 자폐 모델 생쥐 연구를 통해 자폐 관련 사회성 조절 신경회로를 밝힐 수 있었다”며, “후속 연구를 통해 자폐 스펙트럼 장애와 연관 가능성이 있는 뇌의 영역 및 신경회로를 추가적으로 밝혀냄으로써 자폐 발병 원인의 이해 및 치료에 활용할 수 있을 것”이라고 전했다. 

연구결과는 국제 학술지 ‘분자 정신의학(Molecular Psychiatry, IF 13.44)’ 온라인판에 2023년 9월 20일 게재되었다.

논문/저널/저자

The PFC-LH-VTA pathway contributes to social deficits in IRSp53/ Molecular Psychiatry (2023)
Young Woo Noh, Yangsik Kim, Soowon Lee, Yeonghyeon Kim, Jae jin Shin, Il Hwan Kim, Eunjoon Kim

연구내용 보충설명

- 본 연구는 시냅스, 즉 신경세포간에 신호를 주고받는 접합부에 중요한 단백질 중의 하나인 IRSp53의 발현이 전전두엽에서 억제되었을 때, 자폐 스펙트럼 장애와 유사한 행동학적 증상을 유도하는 구체적 과정을 신경회로 측면에서 분석하였다. 

- IRSp53 단백질이 전전두엽에서 억제되었을 때 신경세포의 과도한 활성화가 유도된다. 해당 영역에 존재하는 신경세포 중 외측 시상하부로 연결되는 신경회로를 구성하는 세포에서 이러한 과활성화가 두드러졌다.

- IRSp53이 억제된 전전두엽의 전사체를 분석한 결과, 신경세포의 과활성화는 신경세포 내의 포타슘 (K+) 이온 농도를 조절하는 유전자와 연관되어 있음을 확인하였다. 

- 전전두엽 내의 다양한 신경세포 중 외측 시상하부와 연결되어있는 신경 세포에서만 IRSp53의 발현을 억제하였다. 그 결과, IRSp53의 발현이 억제된 신경세포가 과활성화 되고, 생쥐가 동일 시간 동안 다른 생쥐와 교감하는 시간이 감소하였다.

- 신경세포는 기능적으로 다른 신경세포를 활성화 시키는 흥분성 신경세포와 억제시키는 억제성 신경세포로 구분된다. 전전두엽 신경세포의 과활성화는 외측 시상하부의 억제성 신경세포의 기능을 손상시키는 것을  확인하였다. 

- 외측 시상하부 억제성 신경세포는 뇌 내에서 보상 (Reward)과 연관된 도파민을 분비하는 복측 피개영역과 신경회로를 구성하고 있다. 결과적으로 외측 시상하부에 발생한 문제는 복측 피개영역에서 도파민을 분비하는 신경세포의 활동을 변화시켜 생쥐의 사회성에 문제를 유발하였다. 

- 최종적으로 외측 시상하부의 억제성 신경 세포를 빛 자극을 통해 자극하여 생쥐의 망가진 사회적 행동을 회복시킬 수 있음을 확인하였다. 

연구 이야기

[연구 과정]

이번 연구는 카이스트 김은준 교수님의 지도 아래, 공동 1저자인 노영우 박사와 김양식 박사를 비롯한 시냅스 뇌질환 연구실의 많은 연구자들이 협력하여 약 8년에 걸친 연구 끝에 논문으로 발표하게 되었습니다. 뇌의 신경 회로는 매우 복잡하여 가설을 증명하는데 많은 기간이 소요되었습니다. 전기생리학 실험의 경우, 현미경을 보며 신경세포를 하나씩 잡아 전기적 신호를 측정하는 과정이 필요하여, 시간과 노력이 많이 소요됩니다. 연구원들이 함께 오랜 시간을 보내며 데이터를 하나씩 모아 좋은 연구결과를 얻을 수 있었습니다. 

[어려웠던 점] 

신경회로적 측면에서 자폐증의 원인을 분석하려는 노력은 비교적 최근이 이루어지기 시작하였습니다. 그만큼 접근 방식이 정형화 되어 있지 않아 연구에 어려움이 있었습니다. 유전학적으로 특정 신경 회로를 구성하는 세포에서만 IRSp53 단백질의 발현을 억제하기 쉽지 않았는데, University of Tenessee 김일환 교수님이 개발한 바이러스를 통해 문제를 해결할 수 있었습니다. 또한, IRSp53 단백질이 억제되었을 때 신경세포의 활성화가 바뀌는 원인을 분석하는데 어려움이 있었지만, KISTI의 강효진 박사님의 도움으로, 해당 영역의 유전체가 어떤 영향을 받았는지 효과적으로 분석해 볼 수 있었습니다. 

[성과 차별점] 

본 연구에서는 특정 단백질의 결손에 의한 문제를 하나의 영역에 국한하지 않고, 여러 영역에서 어떻게 변화하는지를 확인하였습니다. 이는 약물 치료 등의 접근에서 필수적으로 고려되어야 할 사항이지만, 지금까지 잘 밝혀지지 않았던 부분입니다.

[향후 연구계획] 

추후에 외측 시상하부를 비롯한 보상회로 구성 영역에서 유전체가 어떻게 변화하였는지에 관한 추가 연구를 진행할 예정입니다. 또한, 다른 영역과 신경 회로들도 자폐 스펙트럼 장애의 다른 증상, 특히 반복 행동 혹은 감각 과민등과 연관이 있을 가능성이 있어 이에 대해 연구를 추가적으로 진행할 계획입니다. 

[그림1] 대뇌 전전두엽의 ‘시냅스 단백질 IRSp53’ 결손과 보상회로의 연관성

(1) 야생형 생쥐(사회성 정상)
야생형 생쥐의 대뇌 전전두엽 신경세포는 외측 시상하부의 억제성 신경세포와 연결되어 있다. 외측 시상하부의 억제성 신경세포는 중뇌 복측 피개영역과 연결되어 있는데, 이 영역은 도파민을 분비하여 긍정적인 감정을 느끼게 한다.
(2) 야생형 생쥐(사회성 정상)와 IRSp53 결손 생쥐(사회성 결핍) 비교
➀ 대뇌 전전두엽의 ‘시냅스 단백질 IRSp53’이 결손되면, 대뇌 전전두엽의 신경세포가 과활성화된다. 특히 외측 시상하부와 연결되어 신경회로를 이루는 신경세포들의 비정상적으로 과활성화된다. ➁ 이로 인해 외측 시상하부의 억제성 신경세포의 활성이 감소하게 된다. ➂ 결과적으로 중뇌 복측 피개영역의 도파민 신경세포가 과도하게 억제된다. ➃ 도파민 분비가 정상적으로 이루어지지 않으면 보상회로가 제대로 작동하지 않아 사회성 결핍 증상이 생긴다.
(3) IRSp53 결손 생쥐(사회성 결핍)의 보상회로에 빛 자극하여 사회성 회복
➄ 외측 시상하부의 억제성 신경세포에 빛 자극을 하면, ➅ 중뇌 복측 피개영역의 도파민 신경세포가 재활성되고, 생쥐의 사회성을 정상으로 회복시킬 수 있다.