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약물 부작용과 자폐스펙트럼장애의 숨겨진 연결고리 발굴
Bio통신원(DGIST)
- 등록2023.08.17
- 조회2221
DGIST(총장 국양) 뉴바이올로지학과 김민식 교수팀이 서울대학교 이용석 교수팀, 고려대학교 안준용 교수팀, 건국대학교 신찬영 교수팀과 공동연구를 통해 자폐스펙트럼장애의 발생 메커니즘에 영향을 미치는 환경적 요인을 규명했다고 17일(목) 밝혔다.
자폐스펙트럼장애는 초기 아동기부터 발생하는 신경 발달 장애 중 하나로, 사회적 의사소통과 상호작용에 문제가 생겨 행동 패턴, 관심사 및 흥미, 활동 범위 등이 제한되고 반복적인 행동 특징을 보이는 질병이다. 일부 연구에 의하면 50~60명 당 1명의 어린 아이가 자폐스펙트럼장애 진단을 받고 있다고 할 정도로 비교적 흔한 질병이다.
자폐스펙트럼장애의 발생은 유전적 요인 뿐 아니라 임신 중 심한 감염이나 특정 약물에 노출 되는 것과 같은 다양한 환경적 요인이 작용하는 것으로 알려져 있다.
한편, ‘발프로산’이라는 약물은 임신 중 사용될 경우 태아의 뇌 발달에 영향을 미칠 수 있고 자폐스펙트럼장애와 관련된 원인이 될 수 있음이 건국대 신찬영 교수팀의 이전 연구 결과 등을 통해 잘 알려져 있다. 그러나, 분자 타켓에 대한 연구는 아직 진행되지 않아 치료 약물 개발은 어려웠다.
이에 김민식 교수팀은 건국대학교 신찬영 교수팀이 개발한 발프로산 처리 생쥐 모델을 이용하여 고려대학교 안준용 교수팀과 함께 다중오믹스 분석을 시행했다. 그 결과, 발프로산 약물 부작용으로 인한 자폐 모델 생쥐의 전전두엽에서 자폐스펙트럼 장애에 영향을 미치는 Rnf146 유전자 발현이 증가하는 것을 관찰했다. 또한 서울대학교 의과대학 이용석 교수팀과 협력해 Rnf146 발현 모델을 이용하여 자폐성 행동양식을 관찰했으며 이 생쥐 모델의 전두엽에서는 흥분성과 억제성 신경전달 사이의 균형이 깨져 있음이 발견되었는데 이에 대해 서울대 이용석 교수는 “이는 다른 자폐 모델들에서도 공통적으로 발견되는 현상으로 본 연구가 자폐를 유발하는 공통적 원인을 밝히는데 기여한다”고 말했다.
본 연구 결과는 자폐스펙트럼장애와 관련한 기전을 더 심도 있게 이해할 수 있으며, 나아가 자폐스펙트럼장애에 대한 조기 진단과 치료 방법을 발전시키는 데 도움이 될 것으로 기대된다.
DGIST 뉴바이올로지학과 김민식 교수는 “앞으로도 다기관 공동연구를 통해 지속하여 다양한 발달장애 모델에 대한 다중오믹스 통합 분석과 모델 생물에 대한 통합적 연구를 수행해 자폐스펙트럼장애의 핵심 네트워크를 규명하고 치료 타겟을 발굴하고자 한다”고 말했다.
건국대 신찬영 교수는 “본 연구 결과는 환경오염인자 등에 의한 자폐 유발 가능성과 그 기전과 관련된 추가 연구의 기반이 될 것으로 기대된다”고 말했다.
고려대 안준용 교수는 “특히, 다중오믹스 기술은 뇌발달 과정의 새로운 분자 네트워크를 규명하고, 다양한 자폐 모델의 핵심 조절 유전자를 밝히는데 활용될 것으로 기대된다”고 말했다.
한편, 본 연구 성과는 지난 2023년 8월 1일 ‘Experimental & Molecular Medicine (IF 12.800, JCR 4.8%)’에 게재되었으며 본 연구는 과학기술정보통신부의 지원을 받아 수행됐다.
연 구 결 과 개 요
Gaeun Park, Wooyoung Eric Jang, Seoyeon Kim, Edson Luck Gonzales, Jungeun Ji, Seunghwan Choi, Yujin Kim, Ji Hwan Park, Hazara Begum Mohammad, Geul Bang, Minkyung Kang, Soobin Kim, Se Jin Jeon, Jin Young Kim, Kwang Pyo Kim, Chan Young Shin, Joon-Yong An, Min-Sik Kim & Yong-Seok Lee
(Experimental & Molecular Medicine, published on 1st August, 2023)
자폐스펙트럼장애는 이른 시기에 발생하는 신경 발달 장애의 하나로서 사회적인 상호작용과 의사소통에 어려움을 나타내며, 흥미나 행동 및 활동이 제한적이고 반복적인 특성을 보이는 것으로써 초기 아동기부터 특징적으로 발생하고 있다. 본 연구에서는 자폐스펙트럼장애의 환경적 모델인 발프로산 처리 생쥐의 mPFC 조직을 추출하여 단백체 분석을 정량질량분석법을 활용하여 수행하였다. 이 분석을 통해 Rnf146 유전자 발현이 증강되어 있음을 확인하였으며 Rnf146 증강 생쥐 모델을 구축하여 Rnf146가 Wnt/β-catenin signaling pathway의 핵심 조절 유전자로서 작용함을 밝혔다. 나아가 Rnf146 모델에서 사회성이 떨어지는 생쥐의 행동양식을 관찰하였으며 해당 생쥐의 활성 뉴런이 중요한 역할을 한다는 것을 규명하였다. 본 연구 수행을 위해 기존 연구를 통해 구축된 다중오믹스 분석 기술을 활용하였으며 이로부터 자폐스펙트럼장애 환자의 치료를 위한 타겟 세포 및 분자 네트워크를 발굴할 수 있었다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 무엇이 다른가
본 연구에서는 기존의 유전체 분석법으로부터 얻지 못하는 정보를 얻고자 노력하였다. 즉, 특정 약물의 부작용이라는 환경적 요인에 기인하는 자폐스펙트럼장애 발생에 관한 분자 네트워크를 규명하고자 하였다.
어디에 쓸 수 있나
자폐스펙트럼장애 환자에게서 보일 수 있는 분자 네트워크는 다양할 수 있으며 이에 대한 이해는 환자를 치료하기 위한 전략을 세우는데 매우 중요한 결과로 활용할 수 있다. 따라서 본 연구의 결과와 함께 후속 연구들로부터 얻어질 특정 세포의 유전체, 단백체 및 대사체 통합 분석으로부터 발굴된 세포 특이적 네트워크는 환자를 어떻게 치료할 수 있을지에 대한 단서로 활용될 수 있다.
실용화까지 필요한 시간과 과제는
자폐스펙트럼장애는 신경 발달 장애로서 단일 혹은 수 개의 유전자에 의한 장애가 아니다. 때때로 자폐스펙트럼장애는 유전적 요인이 아닌 환경적 요인에 의해 발생할 수도 있다. 따라서 환자를 조기에 진단하여 교육을 통한 예방을 유도하는 것도 중요하지만, 단순히 증상을 완화하는 처방보다는 환자를 치료할 수 있는 전략을 세우는 것도 매우 중요하다. 아직 실용화를 위한 시간이 더 필요하지만, 여러 모델에 대한 연구를 수행하고 종합적으로 이해하게 되면 좀 더 확실한 치료 전략을 세울 수 있는 분자 네트워크를 끌어낼 수 있을 것이다.
연구를 시작한 계기는
일부 연구에 의하면 50~60명 당 1명의 어린 아이가 자폐스펙트럼장애 진단을 받고 있다. 자폐스펙트럼장애에 대한 유전체 중심의 연구가 우리에게 많은 것을 알려주었음에도 불구하고 아직까지 치료를 위해 어떠한 분자 혹은 네트워크를 타겟으로 해야하는지 모호한 상태다. 본 연구를 통해 유전적 요인이 아닌 환경적 요인에 의한 자폐스펙트럼장애 발생 요인에 대한 지식의 진보를 이룰 수 있었으며 이는 다중오믹스 데이터 통합과 생쥐 모델 구축 및 이를 활용한 뉴로사이언스 연구 기법을 통해 가능했다고 생각한다.
어떤 의미가 있는가
자폐스펙트럼장애의 세포 특이적 분자 네트워크를 이해할 수 있었으며 이를 통해 자폐스펙트럼장애의 치료를 위한 타겟 혹은 타겟 네트워크를 발굴하는데 한 걸음 다가갈 수 있었다고 생각한다.
꼭 이루고 싶은 목표는
앞으로 여러 자폐스펙트럼장애 모델에 대해 다중오믹스 통합 분석을 수행하여 자폐스펙트럼장애에 대한 분자 네트워크를 충분히 이해하길 원하며 치료제 개발을 위한 연구를 수행하고자 한다. 나아가 자폐스펙트럼장애를 예방할 수 있는 첫 단계인 조기 진단 기술을 개발하고자 한다.
[그림 1] VPA 처리 생쥐의 행동 분석과 mPFC 단백체 분석 결과
(그림설명) VPA 처리 자폐 모델 생쥐의 mPFC 조직의 단백체 분석 결과
[그림 2] Rnf146 발현 모델 구축 및 자폐성 행동 분석 결과
(그림설명) Wnt/b-catenin 네트워크의 핵심 조절 유전자인 Rnf146 유전자의 과발현 모델을 구축하고 자폐성 행동양식 분석 결과
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