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뉴스 생명과학
생체 에너지 발전소 부산물로 병원균 감염 제어
Bio통신원(KAIST)
- 등록2023.07.10
- 조회1325
코로나 팬데믹 이후 바이러스 등 병원성 물질에 대응하는 면역력 조절의 중요성이 높아지고 있다. 사람을 포함한 동물은 외부 감염원에 대항하는 병원체 저항성이 발달해 있다. 미토콘드리아는 우리 몸 세포가 사용하는 에너지를 생성하는 발전소 역할에 더해 병원체에 저항하는 중요한 역할을 한다. 하지만 미토콘드리아가 에너지를 생성할 때 만들어지는 다양한 대사 부산물이 병원체 저항성에 어떤 역할을 하는지는 잘 알려져 있지 않다.
KAIST(총장 이광형)는 생명과학과 이승재 교수 연구팀(RNA 매개 건강장수 연구센터)이 세포 속 발전소인 미토콘드리아의 부산물을 활용해 병원체 저항성을 제어하는 방법을 찾았다고 10일 밝혔다.
이승재 교수 연구팀은 사람과 많은 유전자를 공유하여 생물학 연구에 많이 활용되는 작은 동물인 예쁜꼬마선충과 인간 세포를 활용한 연구를 수행했다. 그 결과, 세포 안에서 필요한 에너지를 만들어내는 세포 소기관인 미토콘드리아 안에서 에너지 및 대사 부산물을 형성하는 ‘TCA 회로’를 구성하는 효소인 아코니타제-2를 억제하자 개체 내 옥살아세트산 농도가 감소해 병원균 저항성이 강화된다는 사실을 밝혔다.
미토콘드리아의 TCA 회로는 포도당, 지방산, 아미노산 등 세포의 주요 에너지원을 분해하여 에너지를 만들고, 그 과정에서 각종 부산물을 생성한다. 연구진은 생성된 부산물 중 하나인 아코니타제-2의 억제로 줄어든 옥살아세트산이 미토콘드리아가 손상되었을 때 생기는 스트레스 반응인 미토콘드리아 미접힘 단백질 반응 (Mitochondrial unfolded protein response, UPRmt)을 활성화해 병원균 저항성을 강화함을 발견했다. 이러한 현상은 인간의 세포에서도 마찬가지여서 아코니타제-2 및 옥살아세트산의 저하에 의한 병원균 저항성 향상 효과가 예쁜꼬마선충부터 포유류까지 보존되어 있음을 입증했다.
아코니타제-2는 미토콘드리아 기능에 필수적인 효소로, 이를 억제하는 것은 미토콘드리아 손상과 암을 포함한 심각한 질환을 유발하기도 한다. 그러나 이번 연구에서 연구진들은 아코니타제-2의 기능을 적절히 감소시키면 예쁜꼬마선충의 장수를 유도하고 병원균에 대한 저항성을 증진하는 등 긍정적인 효과가 있음을 보고했다. 이는 미토콘드리아 아코니타제가 병원균 저항성을 조절하는 치료제의 새로운 표적이 될 수 있다는 가능성을 제시한다.
이번 연구는 또한 미토콘드리아가 세포 내 발전소로서 에너지를 형성할 뿐 아니라 그 과정에서 생기는 부산물인 옥살아세트산이 병원균 저항성을 조절함을 밝혀 완전히 새로운 방법으로 세포 면역을 조절할 수 있음을 제시하였기에 의의가 크다.
KAIST 생명과학과 김은아 박사, 이유진 박사, 박혜은 박사와 함석진 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세계적 석학인 아담 안테비 박사 (Adam Antebi, 독일 막스플랑크 연구소) 연구팀과의 공동연구로 진행됐으며, 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications)’에 지난 6월 22일 출판됐다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 리더연구과제에서 지원을 받았다.
(논문명: Mitochondrial aconitase suppresses immunity by modulating oxaloacetate and the mitochondrial unfolded protein response)
□ 연구개요
1. 연구배경
미토콘드리아는 세포 안에서 필요한 에너지를 만들어내는 세포 소기관이며, 병원균 저항성을 포함하는 여러 생물학적 과정에서 필수적인 역할을 한다. 그러나 병원균 저항성 조절에서의 미토콘드리아 대사 과정 구성 요소의 역할은 많이 알려져 있지 않다. 본 연구진은 TCA 회로 내 특정 대사물질과 효소가 병원균 저항성에 어떤 영향을 미치는지 알아보고자 연구를 진행하였다.
2. 연구내용
연구진은 예쁜꼬마선충에서 TCA 회로 구성요소를 대상으로 한 유전자 스크린을 통해 아코니타제-2의 억제가 세포 내 옥살아세트산 농도를 특이적으로 변화시켜 병원균 저항성을 강화시킴을 발견했다. 본 연구진이 밝힌 아코니타제-2의 억제는 시트르산, 이소시트르산, α-케토글루타르산, 석신산, 푸마르산 및 옥살아세트산과 같은 여러 TCA 회로 대사물질의 양을 크게 변화시켰다. 이 중 아코니타제-2의 억제에 의해 옥살아세트산 수준의 감소가 미토콘드리아 미접힘 단백질 반응 (Mitochondiral unfolded protein response, UPRmt)을 유도하는 전사인자인 ATFS-1의 활성화를 통해 병원균 저항성을 강화시켰다. 또한, 포유동물 세포에서도 아코니타제-2를 적절히 억제하면 세포 내의 옥살아세트산 농도를 낮추고 미토콘드리아 미접힘 단백질 반응을 활성화하여 병원균 저항성을 높임을 관찰했다. 이는 아코니타제-2와 옥살아세트산의 변화에 따른 병원균 저항성 조절이 예쁜꼬마선충에서부터 포유동물까지 진화적으로 잘 보존된 중요한 생물학적 현상임을 의미한다.
3. 기대효과
본 연구는 미토콘드리아에 존재하는 TCA 회로 대사 부산물 중에서도 옥살아세트산이 병원균 저항성을 조절할 수 있음을 보고한 최초의 연구다. 진화적으로 잘 보존된 미토콘드리아 아코니타제-2와 미토콘드리아 대사과정의 부산물이 다양한 병원체에 대한 저항성을 조절할 수 있는 새로운 표적이 될 수 있다는 가능성을 제시한다.
그림 1. 연구 모식도
세포 속 에너지 발전소인 미토콘드리아의 부산물인 옥살아세트산 조절이 미토콘드리아 미접힘 단백질 반응 (UPRmt) 을 통해 다양한 병원균에 대한 저항성을 향상시킬 수 있음.
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