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자폐 동반하는 뇌질환, ‘ADNP 증후군’의 병리기전 밝히다
Bio통신원(기초과학연구원)
자폐 증상을 포함해 다양한 뇌 발달 장애를 유발하는 ‘ADNP 증후군’의 병리기전이 밝혀졌다. ADNP 증후군의 치료는 물론 자폐증의 발병 기전과 치료에 대한 연구에도 실마리를 제공할 것으로 기대된다.
기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 단장(KAIST 생명과학과 석좌교수) 연구팀은 높은 빈도로 자폐증을 유발하는 것으로 알려진 ADNP 유전자의 결손이 어떻게 자폐 증상을 포함한 ADNP 증후군을 유발하는지 그 병리 기전을 밝히고, 새로운 치료 가능성을 제시했다.
자폐증(자폐 스펙트럼 장애)은 사회적 상호작용의 저하와 반복 행동의 증가 외에도 지적 장애, 과잉 행동, 불안 장애 등을 동반한다. 유병률이 전 세계적으로 2.8%(36명 중 1명)에 달해 자폐증의 원인 규명과 치료법 발견이 절실하다. 자폐증의 원인으로 유전적 요인 및 환경적 요인, 뇌의 기능 이상 등이 다양하게 보고되고 있으나, 아직까지 명확한 원인이 밝혀지지 않았다.
자폐증을 유발하는 것으로 보고된 1천개가 넘는 다양한 유전자 중에서도, ADNP는 높은 빈도로 자폐증을 유발하는 유전자로 알려져 있다. ADNP 유전자의 돌연변이는 자폐증 외에도 언어 및 운동 지체 등 다양한 뇌 발달 장애를 유발하는데, 이를 통칭해 ADNP 증후군이라고 한다.
김은준 단장 연구팀은 ADNP 결손 생쥐 모델을 이용해 신경세포의 흥분성과 시냅스 기능의 변화를 확인하고, 전사체 및 단백체 분석, 전기생리학적 분석 등으로 ADNP 결손 시 나타나는 자폐 관련 증상의 원인을 밝혔다.
연구 결과, ADNP 결손 생쥐는 기억력 및 사회성 감소, 불안장애 증가 등 다양한 자폐 유사 증상을 보였으며, 신경전달의 일종인 시냅스 가소성이 과도하게 증가되어 있는 것을 확인했다. 그리고 이 변화는 흥분성 시냅스의 형성, 신호 전달 등을 조절하는 CAMK2라는 시냅스 효소 단백질과 그 기질 단백질들의 과도한 인산화가 원인임을 발견했다.
이러한 결과를 바탕으로, 연구진이 CAMK2에 인산화 억제제(KN-62)를 처리했을 때 시냅스의 신경전달이 정상 수준으로 회복되는 것을 확인했다. 이는 CAMK2의 과인산화가 ADNP 결손 생쥐에서 보이는 과도한 신경전달 및 자폐 관련 행동을 유발함을 나타내며, CAMK2의 활성 억제가 자폐 및 ADNP 증후군의 새로운 치료방법이 될 수 있음을 시사한다.
김은준 단장은 “자폐증의 핵심적 특징인 인지적 경직성이 ADNP 결손 생쥐 모델에서도 확인됐다”라며, “이번 연구는 CAMK2 단백질의 인산화 억제를 통한 시냅스 가소성 회복이 ADNP 증후군과 자폐 증상 치료에 효과적일 수 있음을 보여준다”라고 전했다.
이 연구결과는 국제학술지 ‘분자 정신과학(Molecular Psychiatry, IF: 13.44)’에 6월 26일 온라인 게재됐다.
논문/저널정보
Adnp-mutant mice with cognitive inflexibility, CaMKIIα hyperactivity, and synaptic plasticity deficits / Molecular Psychiatry (2023)
저자정보
Heejin Cho*, Taesun Yoo*, Heera Moon, Hyojin Kang, Yeji Yang, MinSoung Kang, Esther Yang, Dowoon Lee, Daehee Hwang, Hyun Kim, Doyoun Kim, Jin Young Kim, and Eunjoon Kim (* contributed equally)
연구내용보충설명
■ 본 연구는 자폐증 유전자 중 하나인 ADNP의 결손이 어떻게 자폐 유사 행동과 시냅스 이상을 일으키는지 전사체, 단백체, 전기생리, 행동분석을 통해 밝힌 연구이다.
■ ADNP 결손 생쥐는 기억력 감소, 사회성 감소, 불안장애 증가 등 다양한 자폐증 유사 행동을 보인다.
■ 유년기 및 성체기 ADNP 결손 해마의 전사체 분석 결과, 두 시기에서 서로 다른 방향으로 변하는 유전자들이 많이 발견 되었다. 이는 유년기와 성체시기에서 서로 다른 행동학 및 전기생리학 표현형이 나타나는 이유라고 볼 수 있다.
■ ADNP 단백질의 발현양이 태아시기의 10% 정도로 감소 되는 유년기와 성체시기에도 다양한 이상이 나타나는 것으로 보아 자폐증 조기 진단 및 치료의 중요성을 시사한다.
■ ADNP 결손 생쥐 해마의 인산화 단백체 분석을 통해 성체 시기에 시냅스 관련된 단백질들의 인산화 정도에 많은 변화가 있는 것을 밝혔다. ADNP 결손은 CAMK2 효소 및 그 기질들의 과인산화를 유발하고 이는 ADNP 결손 생쥐의 해마에서 시냅스 가소성의 일종인 시냅스 장기강화의 증가를 유발한다.
■ CAMK2 효소 억제제를 통한 시냅스 장기강화의 회복은 CAMK2 효소 억제제를 자폐증 치료제로 사용될 수 있는 가능성을 제시했다.
연구 이야기
■ [연구 과정] ADNP 결손 생쥐 실험을 통해 자폐스펙트럼장애 및 ADNP 증후군의 새로운 원인을 밝히고, 이에 기반한 약물치료 성공으로 향후 자폐스펙트럼장애 및 ADNP 증후군의 새로운 치료 가능성을 제시하였다.
■ [어려웠던 점] 다양한 약물로 ADNP 결손 생쥐의 표현형을 회복시키고자 실험을 진행하였는데, 회복되는 약물을 찾기까지 많은 시간과 노력이 필요했다. 다양한 공동연구자분들의 도움으로 새로운 실험(단백체 분석)을 통해 성공적으로 마무리할 수 있었다.
■ [성과 차별점] 지금까지 ADNP 유전자와 자폐증과의 관계는 많이 보고되었으나, ADNP 단백질이 신경세포 및 시냅스에서 어떠한 역할을 하여 자폐증을 유발하는지 연구는 많이 진행되지 않았다. 본 연구는 ADNP 결손 생쥐에서 시냅스 가소성 이상, 신경세포 흥분도 이상, 신경세포 신호 전달 이상이 일어남을 처음으로 밝혔다.
■ [향후 연구계획] 본 연구에서는 시냅스 가소성 이상이 강하게 나타나는 성체시기에 CAMK2 억제제로 시냅스 장기강화를 회복시켰는데, 자폐증은 발달장애인만큼 ADNP 결손 시 태아기 혹은 유년기에 CAMK2 발현이 어떻게 변화하는지 확인하고자 한다. 또한, CAMK2 억제제로 시냅스 이상 및 자폐증 유사 행동을 회복시키는 연구를 진행할 예정이다.
[그림 1] ADNP 결손 자폐 생쥐의 시냅스 이상과 회복
자폐 관련 유전자인 ADNP 결손 생쥐의 해마에서 칼슘 의존성 효소인 CAMK2의 인산화가 증가하면서 시냅스 장기 강화가 증가했다. 이는 생쥐의 공간 기억력과 사회적 상호작용의 감소를 유발했다. 연구진은 CAMK2의 인산화를 억제할 수 있는 약물(KN-62) 이용하여 시냅스 장기 강화와 신경전달을 정상수준으로 회복시켰다.
[그림 2] 약물치료를 통한 증가 된 시냅스 장기 강화의 정상화
CAMK2 인산화 억제제인 KN-62를 통해 인산화를 감소시키자, ADNP 결손 생쥐에서 보였던 증가된 시냅스 장기 강화가 정상화 되었다.
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