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고형암 치료에 탁월한 나노입자 항암 백신 개발
Bio통신원(한국보건산업진흥원)
- 등록2023.06.13
- 조회3212
국내 연구진이 췌장암, 대장암 등 고형암*을 포함한 암 치료에 범용적으로 활용할 수 있는 새로운 나노입자 백신을 개발했다.
* 고형암(solid cancer) : 췌장암, 대장암, 등 장기에서 발생하는 암
한국보건산업진흥원(원장 차순도, 이하 진흥원)은 KAIST 생명과학과 전상용 교수와 신호철 박사과정 및 김유진 박사가 암 연관 섬유아세포(cancer-associated fibroblasts, CAFs)*를 표적으로 하여 다양한 암종에서 효능을 보이는 항암 치료용 나노백신** 개발에 성공했다고 밝혔다.
* 암 연관 섬유아세포(cancer-associated fibroblasts, CAFs) : 면역저해 환경을 조성하여 암의 성장과 전이에 핵심 역할을 수행하는 세포
** 나노백신(nanovaccine) : 나노입자의 형태로 인체에 전달하는 백신
종양미세환경(tumor microenvironment, TME)*은 항암제들의 효능을 제대로 발휘되지 못하게 하는 큰 장벽 중 하나다. 암 연관 섬유아세포(CAFs)는 이러한 종양미세환경을 형성하는 대표적인 세포로서, 면역저해환경을 조성하여 암의 성장과 전이에 핵심적인 역할을 한다. 따라서, CAFs를 표적하여 제거하는 전략은 암을 치료하는 좋은 접근이 될 수 있다.
* 종양미세환경(tumor microenvironment, TME) : 암세포를 제외하고 종양을 이루는 기질 세포, 면역 세포, 혈관 세포 등 다양한 세포와 동시에 이들이 분비하는 화학물질들을 총괄하여 부르는 개념
KAIST 연구팀은 CAFs에서 발현하는 대표적인 단백질인 fibroblast activation protein alpha(이하 FAP)에 대해 T세포 면역반응을 일으켜서 CAFs를 효과적으로 제거할 수 있는 나노백신을 개발했다.
연구팀은 인실리코(in silico) 모델*을 이용하여 FAP 단백질에 대한 펩타이드 항원들을 예측했고, 이후 예측된 펩타이드 항원들을 지질나노입자에 도입하여 나노백신 형태로 합성 제조하는데 성공했다.
* 인실리코(in silico) 모델 : 컴퓨터의 프로그램을 통한 가상실험 모델
연구팀은 개발한 CAFs 표적 나노백신이 생쥐 췌장암 및 대장암 모델에서 암 성장을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다. 또한, 해당 나노백신은 암이 폐로 전이되는 것도 효과적으로 억제할 수 있었다. 나아가, 저분자 항암제인 독소루비신*과 병용 투여 시 항암 효능이 향상되었으며 연구진이 개발한 CAFs 나노백신이 항암제의 종양 내 투과를 증가시키는데 활용될 수 있음을 입증하였다.
* 독소루비신 : DNA 염기쌍 사이에 삽입되어 DNA의 복제를 막는 기작으로 사용되는 저분자 항암제
KAIST 생명과학과 전상용 교수는 “본 연구에서 개발한 CAFs 표적 나노백신은 대부분의 암에 적용할 수 있는 범용 항암 나노백신이며, 특히 CAFs에 의해 만들어진 촘촘한 세포외기질*로 인해 항암이 제한적이었던 암종의 항암제 투과율 및 치료 효능을 대폭 높일 수 있을 것”이라고 설명했다. 또한, “CAFs 표적 펩타이드 및 나노백신은 단독 치료용 항암 백신으로 사용이 가능할 뿐만 아니라, 기존 항암제와의 병용요법에도 적용이 가능하며 그 활용범위가 높은 기술이다. 본 기술에 대한 특허출원을 마쳤고 추후 개발을 통해 백신의약품으로 개발된다면 경제적 파급력도 클 것으로 기대한다.”라고 밝혔다.
* 세포외기질(extra cellular matrix, ECM) : 세포가 붙어서 살아가기 위하여 분비하는 생체고분자 집합체로, 세포 사이의 틈을 물리적으로 메워주는 역할을 함
이번 연구는 보건복지부 질병중심 중개연구사업(의료수요연계형 중개연구)의 지원을 받아 수행되었고, 나노분야 세계적 권위지인 ACS Nano에 5월 15일 게재되었다.
※ 연구성과 게재 논문 정보
- 저널명: ACS Nano (IF 18.027)
- 논문명: Nanovaccine Displaying Immunodominant T Cell Epitopes of Fibroblast Activation Protein Is Effective Against Desmoplastic Tumors
- 저자정보: (제1저자) 신호철 (KAIST 생명과학과), 김유진 박사 (KAIST 생명과학과)
(교신저자) 전상용 교수 (KAIST 생명과학과)
1. 연구의 필요성
○ 췌장암이나 대장암 등 종양미세환경(tumor microenvironment, TME)이 촘촘하게 형성된 암종은 종양 내부로의 제한된 접근성으로 인해 항암제는 물론 면역치료 또한 항암 치료의 효능이 매우 떨어진다. 암 연관 섬유아세포(cancer-associated fibroblast, CAFs)는 촘촘한 종양미세환경을 형성함과 동시에 면역저해환경을 조성하는 것에 큰 역할을 하는 세포이다. 그렇기에 CAF를 표적하여 제거함으로써 종양미세환경을 허무는 방법은 위의 암종들을 치료하는 것에 있어 효과적인 접근법이 될 수 있다.
2. 연구 내용
○ 본 연구는 CAF 중에서도 활성화된 CAF들이 주로 표면에 발현하는 것으로 알려진 단백질인 fibroblast activation protein alpha (FAP)에 대한 면역을 유도하는 나노백신을 개발했다. 면역 중 T 세포 면역반응을 이용했고, T세포 면역반응에 필요한 항원 펩타이드 서열을 찾기위하여 인실리코(in silico) 모델로 예측을 진행했다. 이를 면역증강제와 함께 쥐에 접종하여 정말 면역반응을 보이며 항암 효능 또한 우수한 항원 펩타이드 후보군을 찾아냈고, 이를 지질나노입자에 도입하여 효능이 뛰어난 나노백신을 제작했다. 이 나노백신은 단독투여로도 쥐 췌장암 및 대장암 모델에서 암의 성장을 억제할 뿐 아니라 폐로의 전이 또한 효과적으로 감소시킴을 확인했다. 나아가 항암제인 독소루비신과 병용투여를 진행했을 때 매우 향상된 항암 효능을 확인하여 CAF 나노백신이 항암제 등 외부 물질의 종양 내 침투를 용이하게 하여 좋은 시너지 효과를 일으킬 수 있다는 것을 확인했다.
3. 기대효과
○ 종양미세환경에서 암의 성장과 전이에 주요한 역할을 하는 암연관섬유아세포(CAF)는 대부분의 암에 존재하는 세포로서 본 연구에서 개발한 CAF 표적 나노백신은 대부분의 암에 적용할 수 있는 ‘범용’ 항암 나노백신으로 사용될 수 있을 것이다.
○ 특히 췌장암 같이 CAF에 의해 만들어진 촘촘한 세포외기질(Extra cellular matrix: ECM)로 인해 항암제의 투과가 어려워 항암제가 효능이 제한적인 암종에서 CAF 표적 나노백신을 사용한다면 CAF를 제거하여 항암제의 투과를 증가시킴으로써 치료 효능을 높일 수 있는 새로운 접근법이 될 수 있을 것이다.
○ CAF 표적 펩타이드 및 나노백신은 단독으로 치료용 항암 백신으로 사용이 가능하고 또한 기존 항암제들과 병용요법으로 적용이 가능하여 그 활용범위가 높은 기술이다. 본 기술에 대한 특허출원을 하였고 추후 개발을 통해 백신 의약품으로 개발된다면 경제적인 파급력도 클 것으로 기대한다.
[그림 1] 암 연관 섬유아세포 특이적 백신의 작용 기작
- 그림설명: 암 연관 섬유아세포 표적 펩타이드 나노백신(FAPPEP-SLNP)은 효과적으로 암 연관 섬유아세포에 대한 면역을 형성하고 제거하여 암의 물리적 장벽을 제거해 항암제 등의 치료약물을 효과적으로 침투시킬 수 있음
[그림 2] FAPPEP1-SLNP의 치료 효능 및 전이 억제
- 그림설명: FAPPEP1-SLNP 나노백신은 저분자 약물들의 종양 안으로의 침투를 용이하게 함. 단독 투여로도 항암 효과를 보이지만, 항암제인 독소루비신과 병용 투여를 진행할 때 더 좋은 시너지 효과를 보임. 추가적으로 폐로의 전이도 막는 것을 확인함
출처: 한국보건산업진흥원
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