국내연구진이 퇴행성관절염을 유발하는 신규 수용체*의 존재를 규명하고, 이를 효과적으로 억제하는 항체치료제 개발에 성공해 관절주사에 의존했던 퇴행성관절염 치료에 청신호가 켜졌다.
   * 수용체(Receptor): 세포막이나 세포 내에 존재하며 호르몬이나 항원, 빛 따위의 외부 인자와 반응하여 세포 기능에 변화를 일으키는 물질. 호르몬 수용체, 항원 수용체, 빛 수용체 따위가 있다.

한국연구재단(이사장 이광복)은 양시영(성균관대학교) 교수와 윤성일(중앙대학교) 교수 연구팀이 관절염 관련 유전자인 Activin A를 억제하고, 연골파괴를 완화하는 퇴행성관절염 치료 기술을 제안했다고 밝혔다.

퇴행성관절염은 고령화 시대의 대표 질환이지만, 현재까지 외과적 수술 또는 연골주사와 같은 일시적인 통증완화 치료 외에 근본적인 치료법이 없어 효과적인 항체치료제 개발이 시급한 상황이다.   

연구팀은 퇴행성관절염이 관절의 조직 세포에서 분비하는 병원성 시토카인(cytokine) 및 성장인자와 수용체의 상호작용에 의해 촉진되는 점에 주목하고, 이들 단백질과 수용체의 결합을 막는 수용체 차단제(blocker) 개발을 통해 근본적인 예방 및 치료법 개발에 나섰다. 

연구팀은 관절염 환자 조직을 분석하여 퇴행성관절염을 유발하는 새로운 병인 수용체 ACVR2B를 선별하고, 관절염 환자와 관절염 동물 모델의 관절 조직에서 ACVR2B의 발현이 증가함을 확인하였다. 

또한 슈퍼컴퓨터를 이용한 질병 모델 시뮬레이션을 통해 관절염 관련 유전자인 Activin A가 수용체 ACVR2B 및 Nox4와 세포막에서 결합하고, 연골파괴를 매개하는 이화인자의 발현을 증가시켜 퇴행성관절염 발병이 가속화되는 기전을 규명하였다.  더불어 Activin A와 결합하는 ACVR2B를 억제하였을 때, 다양한 형태의 퇴행성관절염이 억제됨도 확인하였다.

연구팀은 Activin A-ACVR2B-Nox4 간 신호전달체계를 억제하는 수용체 타입의 ACVR2B-Fc를 제작하여, 퇴행성관절염 동물 모델 무릎 연골에 주입한 결과 연골의 파괴 정도가 완화됨을 확인하였다. 
ACVR2B-Fc를 활용한 표적 항체치료제는 국소적으로 주입이 가능해 혈관을 통해 주입하는 일반 항체치료제 보다 부작용이 없고 관절에만 영향을 주는 장점이 있다. 

양시영 교수는 “퇴행성 관절염을 유발하는 병인 수용체 ACVR2B를 중심으로 세포 간 신호전달체계를 규명하고 이를 억제하는 항체치료제를 발굴하여 퇴행성관절염 극복의 실마리를 찾았다”라며 “앞으로 중대형 동물을 활용한 전임상 연구 및 독성평가 등의 후속연구를 통해 실용화·산업화 기반을 마련하겠다”라고 계획을 밝혔다. 

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구사업 및 바이오·의료기술개발사업 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 어드밴스드 사이언스(Advanced Science)에 3월 22일 온라인으로 게재되었다.

주요내용 설명

<작성 : 성균관대 전지민 박사, 성균관대 양시영 교수, 중앙대 윤성일 교수>

논문명
Blockade of Activin Receptor IIB Protects Arthritis Pathogenesis by Non-Amplification of Activin A-ACVR2B-NOX4 Axis Pathway
저널명 
Advanced Science
키워드 
퇴행성관절염(Osteoarthritis), ACVR2B 결합체(ACVR2B assembly), 약물대상(Druggable target)
DOI
https://doi.org/10.1002/advs.202205161
저  자
전지민 박사(제1저자/성균관대학교), 이혜미 석박통합과정 (공동저자/성균관대학교), 전민승 박사과정 (공동저자/중앙대학교), 김석중 교수 (공동저자/가톨릭 성모병원), 최참 대표 (공동저자/MicroCT Application), 김기우 교수(공동저자/연세대학교 치과대학), 양동주 박사 (공동저자/연세대학교 치과대학), 이상호 교수 (공동저자/성균관대학교), 배용수 교수 (공동저자/성균관대학교), 윤성일 교수(교신저자/중앙대학교), 양시영 교수(교신저자/성균관대학교)  

1. 연구의 필요성
 ○ 우리나라 고령자 수는 전체 인구의 약 14%를 돌파했으며, 예상보다 빠른 사회고령화 속도에 따른 노인인구의 상승은 노인환자의 상승으로 이어지고 있습니다. 더불어, 고령자 진료비도 전체 의료비의 1/3 이상으로 지속적인 증가세를 보이고 있습니다.
 ○ 건강복지정책연구원 연구에 따르면, 75세 이상 인구에서는 고혈압, 관절염 순으로 의료비 지출이 많은 것으로 나타납니다. 이는 노인환자에서 관절염 질환의 비율이 높음을 의미합니다.
 ○ 퇴행성관절염을 촉진시키는 인자에는 관절을 이루고 있는 조직 내 세포에서 분비하는 cytokine, 성장인자 등이 있음. 질환의 초기 단계에서 다양한 병원성 cytokine 및 성장인자와 그들의 특이적인 수용체의 상호작용이 시작되며, 이를 통한 신호 전달 과정은 관절 내 다양한 인자들의 발현 양상에 변화를 가져옴으로써 병의 진행을 더욱 가속화시킵니다. 
 ○ 하지만 퇴행성관절염에서 특이적인 수용체-인자의 상호작용은 불분명합니다. 다양한 분비 단백질에 의해 유도되는 퇴행성관절염을 가장 효과적으로 억제 시킬 수 있는 치료 방법으로는 분비 단백질이 수용체에 결합하지 못하게 하는 수용체 blocker 혹은 억제제 개발이 가장 적절한 방법입니다. 
 ○ 현재 개발되어 있는 관절염 치료용 수용체 blocker는 IL-1β, TNF-α 및 기타 inflammatory cytokine을 표적으로 하고 있지만, 류마티스 관절염 치료제로 사용되고 있으며 다른 관절염 치료에는 적합하지 않다고 알려져 있습니다.
 ○ 이에, 본 연구팀에서는 퇴행성관절염을 유발하는 Activin A–ACVR2B-NOX4 작용 기전을 규명하고 이를 토대로 작용 기전 억제하는 항체치료제를 이용하여 새로운 퇴행성관절염 치료제로서의 가능성을 제시하였습니다.

 2. 연구내용 
 ○ 다양한 조건에서 발현하는 퇴행성관절염 유발 신규 수용체를 동정하기 위하여 다양한 관절염 환자 조직의 GEO database를 이용, 분석하여 질병의 발병에 관여할 것으로 판단되어진 새로운 병원성 수용체로 ACVR2B를 선별하였습니다. 
 ○ 관절염 환자, 기타 관절염 유발 마우스 관절 조직에서 ACVR2B의 발현이 증가함을 확인하였습니다. 특히 퇴행성관절염 동물 모델의 관절 파괴 초기, 또는 관절파괴를 유발하는 이화인자(catabolic factor)의 발현이 나타나기 전에서 ACVR2B 발현이 증가됨을 확인하였습니다.
 ○ ACVR2B에 결합하는 단백질로 Activin A를, 그 하위인자로 작용하는 NOX4를 동정하였습니다. 동시에, Activin A-ACVR2B-Nox4 작용기전은 MMP3, MMP13, COX2 및 ROS와 같은 관절을 파괴시키는 인자들의 발현을 조절함으로서 퇴행성관절염 발병에 관여함을 확인하였습니다.
 ○ Activin A-ACVR2B-Nox4 작용기전을 억제하기 위해서 ACVR2B에 결합하는 Activin A에 결합하여 신호전달체계를 억제하는 방법으로 수용체 타입 ACVR2B-Fc를 제작하였습니다. 
 ○ 퇴행성관절염 동물 모델 및 대사질환 기인 퇴행성관절염 동물 모델에 수용체 타입 ACVR2B-Fc를 무릎 연골에 주입하였을 때 연골의 파괴 정도가 완화되는 것을 확인함으로써 새로운 퇴행성관절염 치료제로서의 가능성을 규명하였습니다. 

3. 연구성과/기대효과
 ○ ACVR2B 수용체에 의해 발병하는 다양한 질병 및 치료 기술의 개발에 이바지 할 것으로 기대됩니다.
 ○ 본 연구를 통해 대사질환에 의한 퇴행성관절염에 대한 제어 효능도 밝혀냈으므로 대사질환 및 관절염을 포함한 다양한 염증질환에 적용할 수 있을 것으로 기대됩니다.

 

(그림1) sACVR2B-Fc에 의한 퇴행성관절염 억제 기전
퇴행성관절염에서 증가한 Activin A는 ACVR2B 및 Nox4와 결합하고, 이는 연골파괴를 매개하는 이화인자의 발현을 증가시킴으로서 퇴행성관절염 발병을 가속화시킴. 하지만 수용체 타입 ACVR2B-Fc를 연골에 주입 시 Activin A- ACVR2B-NOX4 신호전달기전을 막음으로써 퇴행성관절염 악화를 억제함. 
그림설명 및 그림제공 : 성균관대학교 전지민 박사, 성균관대학교 양시영 교수, 중앙대학교 윤성일 교수
 

(그림2) 퇴행성관절염 동물 모델에서 수용체 타입 ACVR2B-Fc의 치료효과
A. 퇴행성관절염 유발 신규 수용체 동정 : 다양한 조건에서 발현하는 퇴행성관절염 유발 신규 수용체를 동정하기 위하여 환자 조직의 GEO database를 이용하여 새로운 병원성 수용체로 ACVR2B를 선별함
B. ACVR2B 및 Activin A 퇴행성관절염과이 연관성 평가 : 퇴행성관절염 동물 모델의 무릎 연골 조직을 이용하여 ACVR2B와 Activin A가 질환 발병이 초기 단계에서 발현됨을 확인함
C. 동물모델을 이용한 퇴행성관절염 치료효능 평가 : 수용체 타입 ACVR2B-Fc를 연골에 주입하였을 때, 연골의 파괴가 완화됨을 확인함
그림설명 및 그림제공 : 성균관대학교 전지민 박사, 성균관대학교 양시영 교수, 중앙대학교 윤성일 교수

연구 이야기

<작성 : 성균관대학교 전지민 박사, 성균관대학교 양시영 교수, 중앙대학교 윤성일 교수>

연구를 시작한 계기나 배경은?

퇴행성관절염은 고령화 시대의 대표적인 질환으로 국내는 물론 전 세계적으로 환자가 지속적으로 증가하고 있으며 유병률이 매우 높습니다. 중증으로 진행되면 음식 상자 열기, 운전하기 등 평범한 일상생활, 더 나아가 사회, 경제적인 면에까지 많은 영향을 미치는 질환으로 치료에 대한 수요가 지속적으로 발생하고 있지만 수술적인 방법 이외에 별다른 치료법이 없어 치료제에 대한 개발이 필요합니다. 또한, 현재까지 많은 연구가 진행되어 왔지만 퇴행성관절염 질병의 발생이 왜? 어떻게? 일어나는지에 대한 이해가 부족한 실정입니다.

퇴행성관절염 연구를 수행 할수록 질병의 치료와 예방을 위해서는 초기 단계의 적절한 조치가 필요함을 느꼈습니다. 그래서 초기 단계에 관여하는 새로운 인자의 발견과 기전 분석에 관심을 가지게 되었고, 관련 연구를 통해 새로운 퇴행성관절염 치료 모델을 제시 할 수 있고 근본적인 예방 및 치료법 개발을 가능하게 하는 측면에서도 중요할 것이라 사료되어 연구를 시작하게 되었습니다.

연구 전개 과정에 대한 소개

 본 연구는 다양한 조건에서 발현하는 퇴행성관절염 유발 신규 수용체를 동정하기 위하여 다양한 관절염 환자 조직의 GEO database를 이용, 분석하여 질병의 발병에 관여할 것으로 판단되어진 새로운 병원성 수용체로 ACVR2B를 선별하였습니다. 
슈퍼컴퓨터의 가상분석으로 인해 관련 ACVR2B와 Nox4가 세포막에서 결합을 단백질 모형 분석으로 기전을 확인하였습니다. 또한, activin A, Nox4 KO 및 activin A Tg;Nox4 KO mouse를 활용화여 ACVR2B가 이들 중심에 있음을 확인하였습니다. 이러한 결과들을 바탕으로 ACVR2B 단백질을 활용하여 Fc-ACVR2B를 퇴행성관절염이 유발된 마우스 관절강에 주입하였을 때 퇴행성관절염이 억제됨을 확인하였습니다. 

연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

 COVID-19으로 국제 교류 및 실험 물품이 원활하게 구입할 수 없어 실험을 진행하기 힘들었습니다. 하지만, 전 세계 퇴행성관절염 연구를 주도해 나아가시는 광주과학기술원 (GIST) 전장수 교수님의 많은 조언과 말로는 표현 할 수 없는 수많은 도움으로 본 논문 마무리를 주어진 시간내에 잘 해결할 수 있었던 것 같습니다. 

이번 성과, 무엇이 다른가? 

 현재, 시판 중인 퇴행성관절염 치료제로는 스테로이드 제제, 비스테로이드 항염증제 (NSAIDs), 히알루론산 등으로 일시적인 통증 완화와 외과적 방법인 인공 관절 수술이 전체 시장의 94%를 차지하고 있지만 치료효과의 한계로 시장수요를 만족시키지 못하고 있습니다.  본 연구에서 제안하는 수용성 ACVR2B-Fc 항체치료제는 다른 약에 비해 변하기 않고 안정적인 항체지료제의 장점 뿐만 아니라 질환 초기 단계에 관여하는 수용체(ACVR2B)의 신호전달기전을 억제한다는 점에서 새로운 치료제로서의 기능을 할 수 있을 것으로 사료됩니다.

실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는? 

 퇴행성관절염 질환의 초기단계에서 발현하는 새로운 수용체(ACVR2B) 신호전달기전의 규명으로 퇴행성관절염의 조기 진단 및 치료할 수 있는 의약품 개발 소재를 제공할 것으로 사료됩니다. 더 나아가, 퇴행성관절염 제어 물질 탐색에 활용되어 다양한 원인으로 발병되는 관절염 유발 관련 수용체 제어 기술 확립과 예방 및 치유기술 개발에 응용될 수 있을 것으로 사료됩니다.

꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은? 

 본 연구는 설치류를 바탕으로 진행된 연구 결과입니다. 실용화 및 산업화를 위해서는 중대형 동물을 활용한 전임상 연구, 독성평가 및 IND 승인이 필요합니다. 이러한 연구가 성공적으로 이루어져 ACVR2B를 표적으로 하는 치료제로 인해 퇴행성관절염에서 벗어나 즐겁게 노후를 즐기는 노령인을 바라보는 것이 본 연구팀의 목표입니다.