국내 연구진이 알코올성 간질환을 효과적으로 치료할 수 있는 표적 인자와 발병 메커니즘을 찾아냈다. 

한국연구재단(이사장 이광복)은 경북대학교 이인규 교수 연구팀이 알코올성 간질환의 발병과 관련된 미토콘드리아* 기능 저하의 원인을 규명해 새로운 치료법을 개발할 수 있는 기초를 마련하였다고 밝혔다. 
   * 미토콘드리아: 세포 내의 대사에 중요한 역할을 하는 세포 내 기관. 최근 현대인의 대사질환 등의 병인으로 미토콘드리아의 기능 이상이 꼽히면서 이와 관련된 치료 메커니즘 규명이 지속 연구되고 있다.

알코올성 간질환은 전세계에서 가장 흔한 간질환으로, 사망률이 높고 최종적인 치료에 간이식을 필요로 하는 등 근본적인 치료제가 없는 상황이다. 
과도한 알코올 섭취는 간세포 내의 미토콘드리아의 칼슘 농도를 급격하게 상승시켜 간세포의 심각한 손상을 유발한다. 
최근 알코올성 간질환의 발병과 관련된 미토콘드리아 기능 저하와 칼슘 축적의 원인으로 미토콘드리아와 세포내 내막체와 같은 소기관들의 상호작용에 대한 연구가 주목받고 있다. 
하지만 미토콘드리아 칼슘 축적을 유도하는 직접적인 기전은 밝혀지지 않았으며, 이를 이해하고 활용할 수 있는 치료법 개발에도 한계가 있는 실정이다.

연구팀은 알코올성 간질환에서 미토콘드리아 기능 장애를 일으키는 분자 메커니즘을 연구했다. 
연구 결과, 알코올 섭취가 간세포에서 미토콘트리아의 효소인 PDK4*를 증가시키고 미토콘드리아-내막체 형성을 촉진하여 미토콘드리아로의 칼슘 이동을 가속한다는 것을 확인하였다. 
알코올성 간질환 환자의 간조직 분석에서도 이러한 결과를 확인할 수 있었다. 또한, 마우스 모델에서도 PDK4가 증가하면 간세포 내 미토콘드리아 관련 내막체 칼슘 채널링** 복합체 형성이 증가하고 미토콘드리아 기능 저하를 촉진한다는 것을 입증하였다.
연구팀은 반대로 PDK4를 억제했을 때 알코올 유발 미토콘드리아 칼슘 축적 및 기능 저하를 예방할 수 있음을 규명하였다.
     * PDK4(피루브산 탈수소효소 키나아제4): 미토콘드리아의 효소로, 효소는 체내에서 합성 가능한 단백질의 일종이다. 효소는 몸속에 일어나는 생화학 반응을 원활하게 수행하는 촉매 작용을 지닌 ‘특수한 단백질’의 총칭. 
    ** 칼슘 채널링 : 칼슘이 전달되는 여러 경로. 어떤 경로와 작용을 통해 칼슘이 전해지는 상태. 

이인규 교수는 이번 연구에 대해 “알코올성 간 질환의 메커니즘을 연구하여 PDK4와 미토콘드리아-내막체 결합의 역할을 밝혀 새로운 치료 표적을 규명한 것”이라고 설명하고, “PDK4 억제제 개발을 통한 효과적이고 안전한 알코올성 간질환 치료제 개발에 집중할 것”이라고 밝혔다. 

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구지원사업(중견연구, 신진연구, 기본연구) 사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 `네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)'에 3월 27일 게재되었다. 

주요내용 설명

<작성 : 경북대학교 내분비대사내과 이인규 교수>

논문명
Enhanced Ca²⁺-channeling complex formation at the ER-mitochondria interface underlies the pathogenesis of alcohol-associated liver disease
저널명 
Nature Communications
키워드 
PDK4(피루브산 탈수소효소 키나아제 4); mitochondrial dysfunction (미토콘드리아 기능부전), alcohol-associated liver disease(알코올성 간질환)
DOI
https://doi.org/10.1038/s41467-023-37214-4
저  자
이인규 교수(교신저자/경북대학교), 수탓 리앙푼사쿨(Suthat Liangpunsakul) 교수(교신저자/인디애나 대학교), 테미스 토우담(Themis Thoudam)박사(제1저자/경북대학교), 디판잔 찬다(경북대학교), 이정이 (경북대병원), 정민교(한국뇌연구원), 이보톰비 싱 시남(Ibotombi Singh Sinam)(경북대병원), 김병규(기초과학연구원), 박보윤(경북대학교), 권웅희(경북대병원), 김효정(한국기초과학지원연구원), 김명진(경북대학교), 임채원( 경북대병원), 이호열(경북대학교), 허양훈 박사(한국기초과학지원연구원), 캐롤린 밀러(Caroline A. Miller)(인디애나대학교), 로밀 삭세나(Romil Saxensa)(인디애나대학교), 니콜라스 스킬(Nicholas J. Skill)(루이지애나대학교), 나즈물 후다(Nazmul Huda)(인디애나 대학교), 프라빈 쿠수만치(Praveen Kusumanchi)(인디애나대학교), 징 마(인디애나대학교), 지홍 양(인디애나대학교), 김민지(칠곡경북대병원), 문지영(한국뇌연구원), 로버트 해리스 교수(인디애나 대학교), 전재한(경북대학교)

1. 연구의 필요성
 ○ 알코올성 간 질환(alcohol-associated liver disease, ALD)은 전세계적으로 가장 흔한 간질환이며 이때  미토콘드리아 기능 저하(mitochondria dysfunction)가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 알코올은 간세포에서 대사되며, 이때 미토콘드리아 기능저하는 ROS 생성을 촉진하여 스트레스 신호전달 경로를 활성화시켜 ALD가 발병하게 한다. 미토콘드리아 Ca2+ 축적은 ALD의 미토콘드리아 기능저하와 연결되어있으며, ER에서 미토콘드리아로의 Ca2+ 전달은 glucose-regulated protein 75(GRP75), voltage-dependent anion channel 1(VDAC1) 등으로 이루어진 MAM Ca2+-channeling(MCC) 복합체에 의해 조절된다. 본 연구팀은 선행 연구에서 Pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4)가 MAM에서 MCC 복합체와 상호작용하여 MAM 생성을 조절한다는 것을 밝혔다. 본 연구에서는 ALD에서 MCC 복합체 및 MAM 형성과 PDK4 발현 증가와의 관계를 규명하고자 한다.

 2. 연구내용 
 ○ 투과 전자 현미경을 통해 간세포내 ER과 미토콘드리아의 초미세 구조 분석 결과, ALD의 in vivo 및 in vitro 모델에서 MAM의 비정상적인 증가가 나타났다. ALD 마우스에서 유전체 분석 결과, PDK4의 발현이 현저히 증가했다. MAM은 테더링, Ca2+ 채널링, 인지질 합성 및 대사물 수송 단백질과 같은 다양한 역할과 기능을 가진 단백질들이 풍부한 신호 전달 허브이다. 본 연구에서 PDK4의 상승이 MCC 복합체 형성 증가와 관련있음을 발견했으며, ALD 환자의 간 조직에서도 이를 확인했다. MCC 복합체 단백질 중 GRP75이 PDK4의 인산화(phosphorylation) 대상임을 확인하였고, GRP75의 인산화가 MCC 복합체 형성을 증가시킨다는 것을 규명했다. 더불어 두가지 다른 PDK4의 녹아웃(KO) 실험 결과, PDK4 결핍이 알코올로 인한 MCC 복합체 형성과 미토콘드리아 Ca2+ 축적을 방지를 통해 간손상을 예방했다. PDK4 KO 모델에서 MAM 형성을 유도했을 때, 알코올로 인한 간손상에서 PDK4 결핍의 보호효과를 역전시켜 PDK4 결핍의 알코올간손상 보호 효과가 MAM 형성 증가를 통한다는 점을 증명하였다. 
     * MAM Ca2+-channeling(MCC) 복합체: 미토콘드리아와 내막체(Endoplasmic Reticulum) 사이에서 칼슘 이동을 도와주는 복합구조물. 이 복합체는 두 세포소기관 사이에서 칼슘 신호를 전달하며, 세포의 정상적인 기능 유지에 도움을 준다.
 
3. 연구성과/기대효과
 ○ 알코올성 간질환은 전세계적으로 증가하고 있으며 사망률도 높다. 이 질환의 복잡한 분자 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았으며, 치료 접근법도 제한적이다. 따라서 초기에 알코올 섭취를 줄이이고 예방하는 것이 최선의 치료이고, 이미 진행된 간손상은 효과적 치료법이 없어 간이식이 유일한 치료법이 된다. 이 연구는 알코올성 간 질환의 발병 메커니즘에 대한 깊이 있는 이해를 제공한다. PDK4의 복잡한 작용 메커니즘을 규명하여 이를 통한 치료 전략을 모색할 수 있게 하며, MAM의 역할과 중요성이 새롭게 밝혀 이를 통해 새로운 치료 타겟을 발견할 수 있다. PDK4를 대상으로 한 치료 전략이 ALD 예방 및 치료에 유망하다는 가능성을 제시하며, 더 나아가 PDK4 활동을 조절하는 약물 개발 등의 연구가 필요함을 시사한다. 이러한 연구 결과를 토대로, 효과적이고 안전한 알코올성 간질환의 치료 전략을 모색할 수 있을 것이며 알코올성 간질환 치료의 새로운 장을 열 수 있을 것이다.
 

(그림1) 알코올성 간질환에서 PDK4 매개 내막체-미토콘드리아 접촉부위에서의 칼슘 채널링 복합체 형성이 미토콘드리아 기능 장애를 촉진함. 
알코올성 간질환에서 PDK4가 증가하는데, PDK4 발현 증가는 GRP75의 인산화를 통해 내막체-미토콘드리아 칼슘 채널링 복합체 형성 증가를 통해 미토콘드리아 칼슘 축적 및 기능 저하를 일으켜 활성 산소종 증가, 산소소모율 감소,  미토콘드리아 막 전위 감소를 일으킴.
그림설명 및 그림제공 : 경북대학교 이인규 교수

연구 이야기

<작성 : 경북대학교 내분비대사내과 이인규 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은? 

알코올성 간 질환(ALD)은 알코올 섭취로 인해 발생하는 간 손상, 간 경변 및 간 기능 장애로 전 세계적인 건강 문제입니다. 남성과 여성 모두에게 영향을 미치지만, 아직 완전한 기저 메커니즘 이해가 부족하여 치료가 성공적이지 않습니다. 이전 연구에서는 미토콘드리아 기능 장애가 ALD 발병에 중요한 역할을 하며, 미토콘드리아 칼슘 축적과 관련이 있음이 밝혀졌지만, ALD에서 미토콘드리아 기능 장애를 일으키는 구체적인 분자 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

이 연구에서는 알코올성 간 질환(ALD)에서 미토콘드리아 기능 장애를 일으키는 분자 메커니즘을 연구하였습니다. 연구 결과, 미토콘드리아-결합 ER막(MAM)의 역할에 대한 새로운 기전을 확인하였으며, 피루브산 디하이드로제나아제 키나아제 4(PDK4)의 발현 증가와 이로 인한 MAM Ca2+-채널링(MCC) 복합체 형성이 미토콘드리아 기능 장애로 이어진다는 것을 발견하였습니다. 이 연구는 ALD 치료 개발에 대한 새로운 가능성을 제시하며, PDK4와 MCC 복합체 형성을 타깃으로 한 치료전략이 알코올성 간질환에서 미토콘드리아 기능 장애 예방과 간 손상 위험 감소에 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가? 

이번 연구의 차별점은 알코올성 간 질환의 발병 메커니즘에서 미토콘드리아-결합 ER막(MAM)의 역할에 대한 새로운 발견입니다. 기존 연구에서는 미토콘드리아 기능 장애와 ALD의 관련성이 강조되었으나, 구체적인 원인과 메커니즘이 명확하지 않았습니다. 이번 연구에서는 PDK4의 발현 증가가 MAM에서의 Ca2+-채널링(MCC) 복합체 형성을 촉진하고, 이로 인해 미토콘드리아 Ca2+ 축적 및 기능 장애가 발생한다는 것을 밝혀냈습니다. 이 결과는 PDK4와 MCC 복합체 형성을 대상으로 한 새로운 치료 전략을 제안하며, 이는 기존 연구와 차별화된 점입니다. 이러한 차별점은 알코올성 간 질환 치료법 개발에 대한 새로운 가능성을 제시합니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는? 

이 연구 결과는 알코올성 간 질환의 예방 및 치료에 활용될 수 있습니다. PDK4와 MCC 복합체 형성을 억제하거나 조절하는 약물이 개발되면, 미토콘드리아 기능 장애를 예방하고 간 손상의 위험을 감소시키는 데 도움이 될 것입니다. 이를 통해 ALD의 진행을 늦추거나 완화시키는 효과를 기대할 수 있습니다. 이 연구 결과를 바탕으로 PDK4 활성을 조절하는 신약 개발, 임상 시험 및 안전성 평가, 최적의 치료 프로토콜 개발, 장기적 효과 및 부작용 연구 등 실용화된 치료법의 장기적 효과 및 부작용에 대한 후속 연구가 필요합니다. 이러한 과제들을 해결하고 안전하며 효과적인 약물 개발을 통해, ALD의 예방 및 치료에 이 연구 결과를 활용할 수 있습니다.