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뉴스 생명과학
암전이 유발하는 세포택배 ‘엑소좀’ 생성 원리 밝혔다!
Bio통신원(UNIST)
‘엑소좀’은 세포가 배출하는 세포외소포체(EVs)의 일종으로 세포 간 정보교환과 신호 전달을 위한 메신저 역할로 ‘세포 간 택배’, ‘세포계의 아바타’로 불린다. 암세포는 자신에게 유리한 환경을 만들어 암전이를 촉진하며 이를 위해 다양한 물질을 포함한 엑소좀을 분비한다. 특히 엑소좀은 항암제의 효능을 저해하는 등 암이 악화되는 주요 원인으로 밝혀지고 있다.
<UNIST 채영찬 교수>
UNIST(총장 이용훈) 생명과학과 채영찬 교수 (제 1저자 이유진 연구교수, 2저자 신경진 박사)와 한국뇌연구원 서판길 교수팀은 GPR143 단백질이 암세포가 엑소좀을 형성하는 과정에서 생체분자 물질을 선별해 포장하는 역할을 한다는 사실을 처음으로 밝혔다. 암세포는 정상세포와는 달리 엑소좀을 다량 분비해 암의 성장과 전이에 유리한 환경을 조성한다. 그를 통해 주변세포를 변화시키고 혈관 형성을 촉진시키거나 면역세포의 기능을 저해한다. 또한 전이될 위치를 결정해 목표로 하는 장기의 환경을 미리 변화시키는 등 암이 전신으로 퍼지는 전 과정에 관여한다. 하지만 어떻게 암세포가 전이에 필요한 생체분자만을 선별해 엑소좀을 생성하는지에 대한 상세과정은 그동안 밝혀지지 않았다.
연구팀은 GPR143 단백질이 과발현된 암세포는 전이를 촉진하는 엑소좀을 다량 분비한다는 사실을 발견했다. 또한 GPR143 단백질은 암세포 내에서 암세포의 성장과 이동에 필수적인 단백질들과 결합해 우선적으로 엑소좀으로 운반하는 것을 확인했다.
또한 연구팀은 유방암, 피부암, 대장암 등 다양한 암종에서 GPR143 단백질의 발현이 증가돼 있음을 확인했다. 이러한 암에서 분비되는 엑소좀을 통해 암세포의 이동 속도, 침윤이 증가하고 신생혈관을 형성하는 등 암이 다른 장기로 전이하는데 필요한 모든 과정을 촉발한다는 것을 밝혔다.
추가적으로 연구팀은 동물 모델을 통해 GPR143이 발현된 암세포가 분비하는 엑소좀을 투여하는 실험을 진행했다. 이때 암세포가 혈관을 통해 다른 장기로 생착 및 성장을 촉진해 암전이가 유도 됨을 처음으로 증명했다.
채영찬 생명과학과 교수는 “이번 연구를 통해 암세포가 전이를 유발할 수 있는 엑소좀을 형성하는 기전을 발견했다”며 “앞으로 암전이가 일어날 가능성이 높은 환자를 예측할 진단마커나 암전이를 효과적으로 차단할 수 있는 치료제 개발에 도움이 될 것으로 기대한다”고 전했다.
연구 결과는 세계적 학술지인 디벨롭멘탈 셀 ‘Developmental Cell’ 에 2월 27일 자로 온라인 게재됐다. 연구 수행은 한국연구재단, 대학중점연구소(세포간 신호교신에 의한 암제어 연구센터), 울산시의 지원을 받아 이뤄졌다.
(논문명: GPR143 controls ESCRT-dependent exosome biogenesis and promotes cancer metastasis)
연구 결과 개요
1. 연구배경
세포들은 주변 세포들 또는 아주 원거리에 있는 세포들과 정보교환을 위해 다양한 물질들을 외부 환경으로 분비하는데, 오래전부터 알려져있던 사이토카인(cytokines), 케모카인(chemokines), 호르몬이 대표적이다. 최근에는, 이러한 개별적인 인자들 이외에도 엑소좀(Exosome)이라는 인지질 이중막(Phospholipid membrane)에 싸여져 있는 50~150nm(나노미터) 크기의 작은 소포체를 통한 다량의 정보교환체가 주목받고 있다. 엑소좀안에는 단백질, 지질, 핵산, 대사물질(metabolites) 등 생물학적 활성을 가지는 다양한 생체 물질을 포함하여 세포-세포 간의 물질교환의 매개체이자 의사소통 수단으로 알려져 있으며 이를 통해 다양한 생리적/ 병리적 기능을 수행한다는 것이 밝혀지고 있다. 예를 들어, 암세포에서 유래한 엑소좀은 암의 성장, 전이, 혈관 신생 등에 영향을 주는 생체물질을 포함하며, 암을 찾아 파괴하는 면역세포의 기능을 중재하는 등 암의 성장과 전이의 핵심 기전으로 알려져 있다. 또한 엑소좀은 형성과정에서 모세포의 대략적인특성과 상태를 반영함에 따라 엑소좀 내 특정 생체분자의 존재 유무를 검출하여 암을 진단하거나, 엑소좀에 약물이나 단백질을 인위적으로 포함시켜 난치성 질환치료를 위한 차세대 수송체로 활용이 가능하여 관련 연구가 활발히 진행중이다.
2. 연구내용
본 연구에서는 엑소좀의 기능을 결정하는 핵심 요소인 엑소좀에 탑재될 단백질을 결정할 수 있는 조절 스위치를 발굴함으로써 엑소좀의 양적인 분비량뿐만 아니라 암전이를 촉진할 수 있는 엑소좀의 형질을 결정하는 새로운 기전이 있음을 규명했고, 이를 통해 암전이를 효과적으로 차단할 수 있는 새로운 기전의 혁신 항암제 개발 타겟을 제시했다.
본 연구진은 세포외부로 분비된 엑소좀을 순수하게 분리하여 엑소좀에 실린 단백질과 전사체를 통합 분석하기 위한 프로테오믹스, RNA 시퀀싱 기법을 활용하여 GPR143이 발현된 암세포는 암전이와 성장을 촉발할 수 있는 단백질이 선별적으로 포장된 엑소좀을 세포외부로 분비한다는 사실을 확인했다.
GPR143을 정상세포에 발현시켰을 때 암세포와 유사하게 이러한 전이 촉발 단백질이 포함된 엑소좀을 분비하며 암세포에서 GPR143의 발현을 없앴을 경우 반대로 전이에 필요한 단백질이 엑소좀에 탑재되지 못하는 것을 확인했다.
GPR143이 발현된 암에서 분비되는 엑소좀을 세포에 처리하였을 때 암전이에 필수적인 암세포의 이동 속도, 침윤이 증가하며 암의 전이의 이동 통로 역할을 하는 신생혈관 형성이 증가되어 암이 다른 장기로 전이를 촉발하는 것을 관찰했다. 또한 암전이 동물 모델을 통해 GPR143이 발현된 암세포가 분비하는 엑소좀을 투여하였을 때 암세포가 원래 자라던 곳이 아닌 폐조직으로 이동하여 성장하는 암전이가 유도 됨을 개체수준의 연구를 통해 처음으로 증명했다.
본 연구진은 인간 유전체 데이터 분석을 통해 다양한 암종에서 GPR143이 정상조직보다 발현이 증가되어 있으며 이렇게 GPR143의 발현량이 높은 암환자의 생존률이 저하되어 있음을 확인하여 인간의 암 전이에 핵심적인 역할을 할 수 있음을 확인했다.
3. 기대효과
암세포에서 유래되는 엑소좀은 암의 발생 및 성장 전이 모든과정에 관여하고 있으며 면역반응을 조절하여 최근 각광받고 있는 항암제인 면역관문억제제의 기능을 저해하거나 암이 전이 될 환경을 조성하여 특정 장기로의 암전이를 결정하는 등 암의 악성화의 주된 기전으로 밝혀지고 있다. 따라서 본 연구는 엑소좀의 기능을 결정하는 엑소좀에 담길 단백질을 결정하는 핵심 기전을 발굴함으로써 암 사망의 90%의 원인이 되는 암 전이 가능성이 높은 환자를 미리 예측할 조기 진단 지표를 개발하고 암 전이를 효과적으로 차단할 수 있는 새로운 약물 개발의 기반을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
그림1. 연구내용 모식도. 암세포 특이적으로 과별현된 GPR143은 세포 내부에서 암세포 성장과 전이에 필요한 단백질만을 선택적으로 결합하여 엑소좀 안에 패키징을 유도함. 결과적으로 암전이 촉진 엑소좀이 형성, 분비되어 주변 세포의 이동과 침윤을 증가시켜 다른 장기로의 전이를 유도함.
그림2. GPR143이 발현된 암세포에서 분비되는 엑소좀을 처리하였을 경우 혈액내순환종양세포가 폐조직으로 더 많이 전이가 이루어지는 지는 것을 동물 암 전이 모델을 이용하여 증명함.
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