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뉴스 생명과학
노화된 뇌막 속 쌓인 당이 장애 유발 최초 규명
Bio통신원(KAIST)
- 등록2023.03.15
- 조회7076
- 바이오및뇌공학과 김필남 교수, 정용 교수 공동연구팀, 노화에 따른 당 분자 축적에 의한 뇌막 및 뇌막 생성 세포 변화 확인
- 뇌막 자체에 초점을 두어 변성을 확인한 연구는 처음이며, 향후 뇌 노화 관련 연구에 이바지할 것으로 기대
평균연령 증가로 인해 심각한 뇌 질환을 동반하지 않은 일반적인 노화로 인한 뇌의 변화에 관한 연구 역시 필요한 추세다. 노화 연구와 관련하여 노화가 진행될수록 몸속에 ‘당’이 축적되고 이렇게 축적된 당은 노화-연관 염증, 혈관질환 등 다양한 질환의 원인 물질이 된다. 결국‘남아도는 당 분자’는 몸속 다양한 단백질에 붙어 단백질의 기능을 방해한다.
<KAIST 김필남 교수, 정용 교수>
KAIST(총장 이광형)는 바이오및뇌공학과 김필남 교수, 정용 교수 공동연구팀이 뇌를 감싸고 있는 뇌막(혹은 뇌수막; brain meninges)이 노화에 따른 `당' 축적이 되면서 뇌 피질을 감싸고 있는 ‘최전선 방어벽'으로의 기능에 장애가 일어남을 확인했다고 15일 밝혔다.
김 교수 연구팀은 고령자의 뇌막에서 당 분자의 과도한 축적을 확인하고, 생쥐 모델에서도 나이에 따른 당의 축적이 이뤄짐을 확인하였다. 뇌막은 뇌를 감싸고 있는 얇은 막으로 뇌척수액과 피질의 경계에 존재하며 뇌를 보호하는 중요한 기능을 하고 있다. 이번 연구에서는 이러한 뇌막이 노화로 인해 생기는 기능이상이 뇌 속 ‘남아도는’ 당에 의해서 유도됨을 밝혔다. 특히, 노화에 의해서 뇌막이 얇아지고 끈적해지면서 뇌척수액과 뇌피질과의 물질교환이 감소하는 것에 대한 원리 규명에 새로운 패러다임을 제공하게 되었다.
이번 연구는 KAIST 바이오및뇌공학과 김효민 박사과정 학생과 김신흔 박사가 공동 제1 저자로 참여해 국제 학술지 `노화하는 세포(Aging Cell)'에 지난 2월 28일 자 온라인판으로 게재됐다. (논문명: Glycation mediated tissue level remodeling of brain meningeal membrane by aging)
뇌척수액과 직접 맞닿아 있는 뇌막은 주로 콜라겐 (collagen)이라는 세포외기질 (Extracellular Matrix, ECM) 단백질로 구성되어 있으며 이 단백질을 생산하는 세포인 섬유아세포 (fibroblast) 로 이루어져 있다. 당이 흡착된 콜라겐 단백질과 부착된 세포는 콜라겐의 생산기능이 떨어지는 반면, 콜라겐의 분해 효소의 발현이 높아지면서 뇌막은 지속적으로 얇아지고 붕괴된다.
지속적인 당 섭취로 인해서 초과된 당 분자가 뇌에 쌓이면서 신경세포의 변성과 뇌 질환 간의 연구는 지속적으로 진행되어 왔다. 하지만 뇌를 감싸고 있는 뇌막 자체에 초점을 두어 당 축적으로 인한 뇌막 변성 및 기능 장애를 확인한 것은 이번 연구에서 최초로 제시되었으며, 이는 뇌 질환 연구에서의 새로운 치료접근을 제시할 것을 기대할 수 있다.
제1 저자인 김효민 연구원은 “인간의 뇌에서 시작해서 생체모사 뇌막 모델과 동물모델을 활용한 융합적 접근으로 노화로 인한 뇌 장벽 변화에 대해 규명한 흥미로운 연구ˮ 라고 연구 결과를 소개했다.
김필남 교수 연구팀은 이러한 뇌막을 비롯한 인체 전반적으로 쌓이는 당을 제거하기 위한 연구개발을 진행하고 있다. 인체에서 단백질과 당이 만나서 형성되는 찌꺼기인 최종당화산물(Advanced glycation end product)는 대식세포에 의해서 일부 제거된다. 하지만, 콜라겐과 같은 세포외기질 단백질과 결합한 당화산물은 자연적으로는 제거되기 어렵다. 본 연구진은 KAIST-세라젬 연구센터를 통해서 ‘몸 속 당 찌꺼기’ 제거를 위한 헬스케어 의료기기를 개발하고 있다.
이번 연구는 한국연구재단 집단연구지원을 받아 수행됐다.
□ 연구개요
1. 연구 배경
노화로 인한 뇌 배수(brain drainage) 기능의 저하로 인한 뇌질환 유발과 뇌질환 치료 방해에 관련된 연구가 활발히 진행되고 있는 추세이다. 그 중에서도 특히 뇌경막(dura mater)의 림프관(lymphatic vessel)을 통한 노폐물 배출 경로는 최근 뇌 연구의 각광을 받고 있는 분야이다. 뇌의 바깥 부분에 림프계가 존재하여 뇌 배수에 영향을 준다는 사실은 본 연구팀이 뇌막 자체에 관심을 가지고 연구를 진행할 수 있게 했으며, 본 연구팀은 뇌막의 혈관 및 림프관이 아닌 주변 기질(matrix) 환경에서의 물질 교환 역시 노화로 인해 변할 수 있다는 가설을 세우고 뇌막 구조의 콜라젠 막의 변화를 관찰하게 되었다. 뇌막 중 특히 뇌를 직접적으로 감싸고 있으며 뇌척수액과 맞닿아 있는 부분인 수막(pia mater)이 주로 타입 1 콜라젠으로 구성되어 있으며 이는 섬유질 성질의 콜라젠 막이 기능적으로 뇌를 감싸 보호하고 있기에 당 섭취로 인한 체내 당 축적이 이 콜라젠 막에 어떠한 영향을 주는지에 초점을 맞추고 연구를 진행하였다.
2. 연구 내용
실제로 노화로 인한 혈액 대비 뇌척수액 내 당 농도가 높았으며, 이로 인해 수막 부분에 당화최종산물(advanced glycation end product, AGE)이 축적이 되어 있음과 동시에 전반적인 콜라젠 성분이 감소하였음을 관찰하였다. 본 연구팀은 콜라젠 막 모델을 만든 뒤 당화과정을 통한 막 자체의 물리적 특성 변화와 뇌막 섬유아세포의 세포-기질 상호작용에 관여하는 신호과정의 변화를 규명하였다. 당화과정을 거친 콜라젠 막은 더 단단해지고 끈적해지게 되어 막 위로 흐르는 물질의 흡착 정도를 증가시키고 투과 정도를 감소시키는 양상을 보이게 된다. 또한 당화과정을 통해 일반적으로 활성화된다고 알려져 있는 당화최종산물 수용체(Receptor of advanced glycation end product, RAGE)가 뇌막 섬유아세포에서는 활성화되지 않는 것을 발견하여 섬유아세포 본연의 기능인 기질 합성 및 분해 관련 신호전달체계를 확인하였더니, 당화과정을 거친 환경에서의 뇌막 섬유아세포는 콜라젠 합성이 감소함과 동시에 분해가 증가하는 것을 관찰하였다.
3. 기대 효과
많이 알려진 뇌에 존재하는 세포외기질(extracellular matrix)은 주로 혈관 주위에 형성되는 타입 4 콜라젠으로, 뇌 속 타입 1 콜라젠은 다른 생체 내 기관들과는 달리 주목의 대상은 아니었다. 본 연구팀의 연구를 통해 노화로 인한 타입 1 콜라젠으로 구성된 뇌막의 성질 변화를 확인하였고, 이를 통해 과도한 당 섭취 및 축적으로 인한 뇌막의 노후 과정이 처음으로 밝혀짐에 의의를 가진다. 다른 기관들에 비해 접근성이 한없이 낮은 뇌에 대한 약물 투여도를 높이는 연구가 활발히 진행되고 있는 중에 본 연구팀이 뇌막을 통한 물질 교환에 대한 새로운 패러다임을 확인함으로써 앞으로의 뇌 연구에 기여할 수 있기를 기대한다.
그림 1. 노화로 인한 뇌막 성질 변화 연구에 대한 대표 모식도. 김 교수 연구팀은 뇌막 자체의 기질(matrix) 특성 변화에 따른 물리적/세포적 변화를 관찰하였다. 노화로 인해 당이 축적된 뇌막은 단단하고 끈적해지는 성질 변화를 거치게 되어 뇌-뇌척수액 이동물질이 흡착되어 출입을 방해하며, 막을 구성하는 타입 1 콜라겐의 양이 감소함으로써 두께가 얇아지는 현상이 관찰된다.
그림 2. 연구에서 관찰한 대표적인 쥐 뇌막 이미지. 젊은 쥐와 비교하여 고령 쥐의 뇌막에서 당화최종산물(AGE)의 축적과 더불어 감소하는 타입 1 콜라겐(COL1)을 확인하였으며 세포-콜라겐 상호작용에 해당하는 대표적인 수용체인 인테그린 베타 1(ITGB1)의 활성 대신 티로신 인산화효소 중 하나인 디스코이딘 도메인 수용체 2(DDR2)의 활성이 증가함을 관찰하였다.
그림 3. 노화함에 따라 감소하는 뇌막을 통한 물질 유입. 뇌척수액(CSF)에 포함된 형광물질이 고령 쥐에서 뇌막에 흡착되는 정도가 증가하며 뇌혈관 주위로 들어가는 정도가 감소하는 것을 확인하였다. 본 연구에서는 물질의 출입 중 뇌 안으로 들어가는 유입만 확인하였으나, 추후 연구를 통해 유출 정도도 확인할 수 있을 것이다.
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