국내외 바이오 관련 동향 뉴스를 신속하게 제공합니다.
뉴스 생명과학
NK세포 항암 효능을 조절하는 RNA 변형 기전 규명
Bio통신원(한국생명공학연구원)
- RNA 변형 제거(탈메틸화) 효소가 NK세포의 신호전달 체계에 관여하여 항암효과를 조절하는 기전 규명
- RNA 변형제거 효소를 이용한 새로운 NK면역세포치료제 개발 기대
국내 연구진이 NK세포의 활성화를 제어하는 인자를 새롭게 발굴했다.
한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연) 면역치료제연구센터 김태돈 박사 연구팀은 RNA 변형(RNA methylation)을 제거(탈메틸화)하는 효소인 FTO 유전자가 NK세포의 항암 효능을 제어하는 기전을 규명하였다고 밝혔다.
향후 RNA 변형제거 효소를 이용한 NK세포 기반의 면역세포치료제 개발에 이바지할 수 있을 것으로 기대되고 있다.
RNA는 체내 세포가 만들어지고 그 기능을 다 하는데 필수적인 역할을 하지만 다양한 화학적 변형이 쉽게 일어난다.
RNA의 변형은 RNA 서열 변화 없이 효율적으로 RNA의 기능을 조절하지만, 암이나 바이러스성 질환 등에도 영향을 미친다.
m6A(N6-메틸아데노신) 변형은 세포 내에서 흔히 일어나는 RNA 변형의 하나로 백혈병, 간암, 유방암과 같은 난치성 질병의 원인이 되기도 한다.
m6A 변형을 제거하는 효소 중 하나로 FTO 유전자(Fat mass and obesity associated genes)이 있다. FTO 유전자는 초기에는 비만에 관련된 유전자로 알려져 있었지만, 현재는 다양한 종양의 형성에도 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀져 있다.
NK세포는 인체 혈액 면역세포의 약 10% 정도를 차지하고 있으며, 다른 자극 없이도 암세포를 바로 살해할 수 있는 능력을 지닌 대표적인 항암 면역세포이다.
특히, 암세포의 발생, 증식, 전이를 억제하는 것뿐만 아니라 암의 재발가능성도 낮추기 때문에 수술, 항암제, 방사선 치료로는 더는 손쓰기 어려운 난치성 암에도 적용 가능하다는 장점이 있다.
이런 NK세포를 세포치료제로 활용하기 위해서는 항암치료에 적용 가능한 충분한 세포 수를 만드는 기술과 함께 항암 능력이 뛰어난 세포를 만드는 기술이 중요하다.
이에 연구팀은 m6A 변형제거 효소인 FTO 유전자가 NK세포의 항암효과를 조절한다는 사실을 새롭게 밝혀내었다.
FTO 유전자 발현이 낮은 NK세포는 그렇지 않은 NK세포에 비해 살상력, 싸이토카인 분비 능력, 생존력이 향상하였는데, 이는 FTO 유전자가 NK세포 활성화에 관여하는 신호전달 세기를 조절하여 항암효과에 영향을 미친다는 것이다.
연구팀은 흑색암과 혈액암 마우스 모델을 통해 FTO 유전자 발현이 감소하면 암의 전이와 성장이 억제되고 생존 기간도 크게 늘어남을 확인하였다.
연구책임자인 김태돈 박사는 “이번 연구성과는 NK세포 활성에서 RNA 메틸화의 중요성을 처음으로 제시한 것이다.”라며, “RNA 메틸화가 NK세포 기반의 면역치료제 개발에 새로운 가능성을 제시할 수 있을 것으로 기대한다.”라고 밝혔다.
한편 이번 연구는 2월 6일 분자생물학 분야의 세계적 학술지인 EMBO Reports(IF 10.508) 온라인 판에 게재되었으며,
(논문명 : FTO negatively regulates the cytotoxic activity of natural killer cells) / 교신저자 : 김태돈 박사 / 제1저자 : 김석민 UST KRIBB스쿨 박사과정)
국가과학기술연구회 창의형융합연구사업, 과기정통부 원천기술개발사업, 국가신약개발재단 국가신약개발사업, 생명연 주요사업의 지원으로 수행되었다.
연 구 결 과 개 요
□ 연구배경
○ RNA 변형(RNA modification)은 RNA 분자에 특정한 화학적 변형을 말하며, 현재까지 150여 개 이상이 알려져 있다. 그 중 N6-methyladenosine (m6A)는 진핵생물의 전령 RNA(messenger RNA, mRNA)에 가장 풍부하게 존재하며, RNA의 안전성과 번역 효율을 조절하는 등 RNA 생활사에 거의 모든 부분에 관여한다. 따라서 m6A의 비정상적인 조절은 종양 형성과 종양 성장을 초래한다.
○ FTO(Fat mass and obesity related gene)는 첫 번째로 규명된 m6A RNA 탈메틸화 효소로써 초기에는 비만에 관련된 유전자라고 알려져 있었으나 현재는 다양한 종류의 종양 형성에 중요한 역할을 수행한다고 밝혀져 있다. 하지만 이에 반해 면역세포에서의 역할이 밝혀진 바가 없다.
○ NK세포는 암세포나 바이러스 또는 세균에 감염된 세포를 인식하고 제거하는 면역세포로 알려져 있다. 이러한 특성을 이용하여 면역세포치료제로써 NK세포를 많이 사용하고 있다. NK세포는 IL-2나 IL-15와 같은 싸이토카인에 의해 활성화가 되며, 싸이토카인 신호전달 억제 단백질 (Suppressor of cytokine signaling proteins, SOCS)이 이를 억제함으로써 NK세포의 과도한 활성화를 막는다.
□ 연구내용
○ 본 연구팀은 기존에 알려지지 않았던 NK세포에서의 RNA 메틸화의 영향과 m6A RNA 탈메틸화 효소인 FTO의 기능을 알아보고자 하였다.
○ FTO의 발현이 낮은 NK세포는 그렇지 않은 NK세포에 비해 살상력, 싸이토카인 분비력, 그리고 생존율이 증가함을 확인하였다.
○ 또한, FTO의 발현이 낮은 NK세포는 그렇지 않은 NK세포에 비해 흑색암의 전이와 혈액암에 대한 항암 효능이 증가하여 있음을 확인하였다.
○ 이러한 현상은 FTO가 싸이토카인 신호전달 억제 단백질의 mRNA에 존재하는 m6A를 제거함으로써 발현을 조절하고, 이는 IL-2/IL-15 싸이토카인 신호전달의 세기에 영향을 준다는 사실을 확인하였다.
□ 연구성과의 의미
○ NK세포 활성에 RNA 메틸화의 중요성을 제시하였으며, NK세포에서 FTO의 기능을 처음으로 제시하였다.
○ 이에 NK세포 치료제 개발에 있어 RNA 메틸화는 새로운 패러다임 (paradigm)을 제시할 것으로 기대된다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
NK세포에서의 RNA 메틸화 기전을 규명하였으며, NK세포의 항암 효능을 조절하는 FTO 탈메틸화 효소의 역할을 규명하였습니다.
어디에 쓸 수 있나
NK세포의 항암 효능을 조절함으로써 NK세포 기반의 면역치료제 개발에 이용하고 합니다.
실용화까지 필요한 시간은
FTO 탈메틸화 효소의 발현을 감소시킨 NK세포를 이용한 임상 단계 연구의 진행 속도에 따라 실용화 소요시간이 결정될 것입니다.
실용화를 위한 과제는
m6A RNA 탈메틸화 효소인 FTO는 SOCS mRNA에 존재하는 m6A뿐만이 아니라 다른 mRNA에 존재하는 m6A도 제거하여 유전자 발현을 조절합니다. 이에 우리가 원하는 mRNA에 존재하는 m6A만을 특이적으로 제거할 수 있는 기술이 필요합니다.
연구를 시작한 계기는
RNA 메틸화라는 새로운 분야에 항상 관심이 있었습니다. 여러 가지 문헌 조사를 통해 면역세포에서 RNA 메틸화의 기능이 많이 밝혀지지 않았음을 확인하였고, 면역세포치료제로써의 NK세포의 가능성을 알고 있었기에 NK세포에서 RNA 메틸화를 규명하고자 하였습니다.
에피소드가 있다면
NK세포와 RNA 메틸화라는 큰 키워드만 가지고 사막에서 바늘 찾는 심정으로 연구를 진행하게 되었습니다. 힘든 연구를 이어가던 중에 “전기천공법”을 통해 NK세포에서 효과적으로 FTO 유전자 발현을 감소시킨 결과를 얻었던 순간이 저에게는 가장 잊을 수 없는 경험 중 하나였습니다.
꼭 이루고 싶은 목표는
RNA 메틸화를 통해 유전자 발현을 조절하여 NK세포의 항암 효능을 조절한다는 사실을 확인하였습니다. 이에 더 나아가 면역세포치료제 개발에 있어 RNA의 중요성과 필요성을 더욱 널리 알리고자 싶습니다.
신진연구자를 위한 한마디
국민과 정부가 요구하는 실생활에 유용한 물질을 개발할 수 있다는 자부심을 갖고 연구했으면 합니다. 또한, 융복합 연구를 위한 다양한 교류를 통하여 새로운 응용 분야를 개발에 힘쓰기를 응원합니다.
그림 1. NK세포의 항암 효능을 조절하는 RNA 메틸화 기전 모식도
RNA 탈메틸화 효소인 FTO의 발현이 감소된 NK세포에서는 SOCS mRNA에 존재하는 m6A가 mRNA 안정성을 감소시킨다. 이는 JAK/STAT 신호전달 세기를 증가시킴으로써 NK세포의 살상력과 싸이토카인 분비 능력, 그리고 생존력이 증가시킨다.
그림 2. FTO 탈메틸화 효소 유전자가 결여된 NK세포의 흑색암 전이 및 성장 억제
(A) B16F10 흑색암을 꼬리 정맥을 통해 주입하였을 경우, FTO가 결여된 마우스는 그렇지 않은 마우스에 비해 암세포의 전이가 감소함
(B) B16F10 흑색암을 피하주사를 통해 주입하였을 경우, FTO가 결여된 마우스는 그렇지 않은 마우스에 비해 고형암의 크기가 감소함
그림 3. FTO 탈메틸화 효소 유전자의 발현이 감소한 인간 NK 세포주의 활성 향상
FTO 발현이 감소한 NK세포는 그렇지 않은 NK세포에 비해 암세포에 대한 살상력(A)과 암세포를 살상할 수 있는 물질인 효과 물질(granzyme B)의 발현(B), 그리고 싸이토카인 분비량(C) 모두 증가
그림 4. FTO 탈메틸화 효소 유전자의 발현이 감소한 인간 NK 세포주의 혈액암 제거
FTO 발현이 감소한 NK세포를 주입한 마우스는 그렇지 않은 NK세포를 주입한 마우스에 비해 K562 혈액암이 효과적으로 감소하였으며(A, B), 마우스의 생존율(C) 또한 증가한다.
본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다.
[기사 오류 신고하기]