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뉴스 의학약학
피지선 모반 증후군에 의한 뇌전증 발병 메커니즘 규명
Bio통신원(한국뇌연구원)
- 등록2023.02.08
- 조회2536
한국뇌연구원(KBRI, 원장 서판길)은 감각·운동시스템 연구그룹 라종철 책임연구원과 포항공과대학교 백승태 교수가 마우스 모델을 활용한 공동연구를 통해 뇌전증 발병 원인의 하나인 선상 피지선 모반 증후군의 신경병리적 발병기전을 처음 규명했다고 7일 밝혔다.
희귀신경질환인 선상 피지선 모반 증후군(Linear nevus sebaceous syndrome, LNSS)*은 피부 병변이나 골격이상 등 수술을 통해 치료가 가능한 질병도 일으키지만, 뇌전증, 발달장애 등 난치성 뇌질환으로 발병하기도 한다. 그러나 아직까지 자세한 신경병리학적 기전은 밝혀지지 않았다.
공동 연구팀은 마우스 모델을 활용하여 뇌 안에서 신경세포(뉴런)의 비정상적 성장과 함께 전기적 신호의 흥분-억제 불균형이 선상 피지선 모반 증후군에 의한 뇌전증 발병의 원인이 될 수 있다는 사실을 확인하였다.
연구팀은 성장 중인 마우스 뇌의 신경세포에 증후군과 관련된 단백질 돌연변이 유전자(KRASG12V)를 넣은 결과 뇌 대뇌피질의 기저부에 있는 신경세포가 정상적으로 바깥 방향으로 발생하지 못하고 기저부에만 모여 있는 피질 하(下) 결절성 이소증이 생기는 현상을 관찰하였다.
또한 돌연변이 유전자를 주입한 흥분성 신경세포(뉴런)는 정상보다 과하게 흥분하고 억제성 신경세포는 정상보다 낮게 활성을 띠면서, 신경의 흥분-억제 불균형 현상이 발생하는 등 뇌전증을 일으키는 피지선 모반 증후군의 병리학적 징후를 발견하였다.
교신저자인 백승태 교수는 “피지선 모반 증후군 환자에게서 발견되는 병인 돌연변이 단백질 제어를 통해, 일부 신경 발달 결함을 회복시킬 수 있는 것을 확인하였다”고 밝혔으며, 공동 교신저자인 라종철 책임연구원도 “피지선 모반 증후군에서 보이는 뇌전증, 이소증 및 국소피질이형증 등과 같은 신경학적 증상의 치료제가 거의 없는 상황에서, 이번 연구가 향후 치료제 개발에 큰 도움이 될 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 DGIST-한국뇌연구원 학연프로그램을 통해 김용석 학생연구원과 함께 포항공대 김예은 학생이 1저자로 참여했으며, 국제 학술지 ‘셀(Cell)’의 온라인 자매지인 ‘셀 리포트(Cell Reports, IF: 9.995)’ 1월 14일자에 게재되었다.
* (논문명) ‘RAS 조절 이상으로 인해 나타나는 신경발달 결함과 그 가역성 (원제: Reversibility and developmental neuropathology of linear nevus sebaceous syndrome caused by dysregulation of the RAS pathway)’
* (저자) 김예은, 김용석, 이희은, 소기헌, 최영식, 서병창, 김정헌, 박상기, Gary W. Mathern, Joseph G. Gleeson, 라종철, 백승태
이번 연구는 한국뇌연구원 기관고유사업(22-BR-02-01 and 22-BR-01-01), 디지스트 R&D 프로그램(21-IJRP-01) 그리고 한국연구재단(NRF-2022R1A2C1004216) 지원을 통해 수행되었다.
▲ 한국뇌연구원 김용석 학생연구원(좌), 라종철 책임연구원(우)
▲ POSTECH 김예은 학생(좌), 백승태 교수(우)
논문명
Reversibility and developmental neuropathology of linear nevus sebaceous syndrome caused by dysregulation of the RAS pathway
저널명
Cell Reports
저자정보
김예은, 김용석, 이희은, 소기헌, 최영식, 서병창, 김정헌, 박상기, Gary W. Mathern, Joseph G. Gleeson, 라종철, 백승태
1. 연구 배경
◦ 피지선 모반 증후군은 피지선 모반이라 불리는 피부 병변과 함께 지적 장애, 뇌전증 등 중추신경계와 연관된 증상이 동반되는 희귀신경질환이다. 그러나 그 병리학적 기전과 치료 가능성은 거의 알려져 있지 않다.
2. 연구 내용
◦ 본 연구팀은 KRAS의 체세포 기능 획득 돌연변이에 의해 유발되는 피지선 모반 증후군의 신경병리 기전을 처음으로 밝혀내었다.
◦ 대뇌피질의 시냅스*에서 뇌신경네트워크가 활성-억제의 균형으로 필요한 신호를 전달하고 뇌기능을 수행하는데, 여기서 억제성 뉴런들이 네트워크의 가이드 역할을 한다.
*시냅스: 신경세포 상호간 접합부위로 뇌전체의 전기적 신호의 균형을 맞추기 위해서는 균형 잡힌 시냅스 형성이 중요하다.
◦ 억제성 뉴런에서 활성전위의 형성이 급격히 감소해 있는 것을 발견하였으며, 뇌신경 네트워크는 지나치게 흥분되고, 따라서 뇌전증을 만든다는 것을 발견하였다.
◦ 발달 중인 뇌에 KRASG12V를 도입하여 피질 하(下) 결절성 이소증이 있는 마우스가 흥분성 뉴런의 흥분성을 향상시켜 선형 모반 피지 증후군의 주요 병리학적 징후를 재현한다는 것을 발견하였다. 더욱이, KRASG12V 발현이 없는 억제성 뉴런의 저흥분성이 대뇌피질 전체 시냅스 네트워크의 흥분-억제 균형(E-I 균형)의 증가로 이어진다는 것을 발견하였다. 이러한 발견은 KRAS의 돌연변이에 의한 선형 모반 피지 증후군에서 관찰되는 신경 병리학에 기초가 되는 분자 네트워크에 대한 통찰력을 제공한다.
◦ 또한, 피지선 모반 증후군 환자에게서 발견되는 병인 돌연변이 단백질의 제어를 통해, 일부 신경 발달 결함을 회복시킬 수 있는 것을 확인하였다.
3. 연구 성과 및 기대효과
○ 본 연구를 통해 향후 피지선 모반 증후군의 신경 증상 치료제 개발에 중요한 역할을 이룰 것으로 기대된다.
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