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자폐스펙트럼장애의 근본적 치료 가능한‘단서’찾았다!
Bio통신원(DGIST)
- 등록2022.11.16
- 조회3192
DGIST(총장 국양) 뉴바이올로지학과 김민식 교수팀이 자폐스펙트럼장애의 세포 특이적 분자 네트워크를 규명하는데 성공했다. 자폐스펙트럼장애 치료의 기반이 될 수 있을 것으로 기대된다.
자폐스펙트럼장애는 초기 아동기부터 발생하는 것으로 알려져 있으며 사회적 의사소통과 상호작용 관련 행동이 지속적으로 손상되어 행동 패턴, 관심사 및 흥미, 활동 범위가 한정되고 반복적인 행동 특징을 보이는 신경 발달 장애의 하나이다.
대부분의 자폐스펙트럼장애 환자는 행동 장애를 가지고 있으며, 때에 따라서 기타 발달 장애를 동반하기도 한다. 현재 정확한 분자 진단법이 부재하여 자폐스펙트럼장애의 조기 진단이 꽤 늦은 시기에 이루어질뿐더러 적당한 치료 방법조차 없는 실정이다.
이에 김민식 교수팀은 서울대학교 의과대학 이용석 교수팀이 구축한 스펙트럼장애 생쥐 모델인 Cntnap2 결손 모델을 활용해 전전두엽 조직을 추출하여 질량분석법 기반 정량단백체 및 대사체 통합 분석을 수행했다. 또, 이를 기존에 보고된 자폐스펙트럼장애 환자의 빅데이터와 비교 분석하여 흥분성 뉴런에서 물질대사와 시냅스 등의 네트워크에 문제가 발생함을 확인했다.
뉴바이올로지학과의 김민식 교수는 “이번 연구를 통해 개발한 다중오믹스 통합 분석 기술은 자폐스펙트럼장애의 병리적 이해를 한 단계 진보시켰을 뿐 아니라 특정 자폐 유전자의 의해 유도된 분자 수준의 세포 분화와 생체정보 등에 이르는 통합 네트워크 발굴을 가능하게 했다”며 “다양한 모델에 대한 통합 분석을 수행하여 자폐스펙트럼장애의 핵심 네트워크를 규명하고 치료 타겟을 발굴하고자 한다”고 말했다.
한편, 본 연구 성과는 지난 2022년 10월 17일 ‘Molecular Psychiatry’에 게재되었으며 본 연구는 과학기술정보통신부 뇌과학원천기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
연 구 결 과 개 요
Cntnap2-dependent molecular networks in autism spectrum disorder revealed through an integrative multi-omics analysis
Wooyoung Eric Jang, Ji Hwan Park, Gaeun Park, Geul Bang, Chan Hyun Na, Jin Young Kim, Kwang-Youl Kim, Kwang Pyo Kim, Chan Young Shin, Joon-Yong An, Yong-Seok Lee & Min-Sik Kim
(Molecular Psychiatry, published on 17th October, 2022)
자폐스펙트럼장애는 이른 시기에 발생하는 신경 발달 장애의 하나로서 사회적인 상호작용과 의사소통에 어려움을 나타내며, 흥미나 행동 및 활동이 제한적이고 반복적인 특성을 보이는 것으로써 초기 아동기부터 특징적으로 발생하고 있다. 본 연구에서는 자폐스펙트럼장애의 모델인 Cntnap2 결손 생쥐의 mPFC 조직을 추출하여 단백체 및 대사체 분석을 정량질량분석법을 활용하여 수행하였다. 더 나아가 단백-대사체 통합 분석을 수행하였으며 이 모델로부 수집된 데이터와 학계에 보고되었던 환자의 오믹스 데이터와 비교 분석을 함으로써 흥분성 뉴런에서 물질대사와 시냅스 등의 네트워크에 문제가 발생함을 확인하였다. 본 연구 수행을 위해 다중오믹스 데이터 통합(생쥐 대사체, 생쥐 단백체, 환자 대사체 및 지질체, 환자 전사체, 및 환자 유래 오거노이드 단일세포 데이터) 분석 기술을 개발하였으며 이로부터 자폐스펙트럼장애 환자의 치료를 위한 타겟 세포 및 분자 네트워크를 발굴할 수 있었다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 무엇이 다른가
본 연구에서는 기존의 유전체 분석법으로부터 얻지 못하는 정보를 얻고자 노력하였다. 즉, 특정 유전적 변이를 관찰하기보다는 특정 자폐 유전자에 의한 세포 특이적 분자 네트워크의 변화를 관찰하고자 하였다.
어디에 쓸 수 있나
자폐스펙트럼장애 환자에게서 보일 수 있는 분자 네트워크는 다양할 수 있으며 이에 대한 이해는 환자를 치료하기 위한 전략을 세우는데 매우 중요한 결과로 활용할 수 있다. 따라서 본 연구의 결과와 함께 후속 연구들로부터 얻어질 특정 세포의 단백체 및 대사체 통합 분석으로부터 발굴된 세포 특이적 네트워크는 환자를 어떻게 치료할 수 있을지에 대한 단서로 활용될 수 있다.
실용화까지 필요한 시간과 과제는
자폐스펙트럼장애는 신경 발달 장애로서 단일 혹은 수 개의 유전자에 의한 장애가 아니다. 때때로 자폐스펙트럼장애는 유전적 요인이 아닌 환경적 요인에 의해 발생할 수도 있다. 따라서 환자를 조기에 진단하여 교육을 통한 예방을 유도하는 것도 중요하지만, 단순히 증상을 완화하는 처방보다는 환자를 치료할 수 있는 전략을 세우는 것도 매우 중요하다. 아직 실용화를 위한 시간이 더 필요하지만, 여러 모델에 대한 연구를 수행하고 종합적으로 이해하게 되면 좀 더 확실한 치료 전략을 세울 수 있는 분자 네트워크를 끌어낼 수 있을 것이다.
연구를 시작한 계기는
일부 연구에 의하면 50~60명 당 1명의 어린 아이가 자폐스펙트럼장애 진단을 받고 있다. 자폐스펙트럼장애에 대한 유전체 중심의 연구가 우리에게 많은 것을 알려주었음에도 불구하고 아직까지 치료를 위해 어떠한 분자 혹은 네트워크를 타겟으로 해야하는지 모호한 상태다. 본 연구를 통해 이에 대한 지식의 진보를 이룰 수 있었으며 이는 다중오믹스 데이터 통합을 통해 가능했다고 생각한다.
어떤 의미가 있는가
자폐스펙트럼장애의 세포 특이적 분자 네트워크를 이해할 수 있었으며 이를 통해 자폐스펙트럼장애의 치료를 위한 타겟 혹은 타겟 네트워크를 발굴하는데 한 걸음 다가갈 수 있었다고 생각한다.
꼭 이루고 싶은 목표는
앞으로 여러 자폐스펙트럼장애 모델에 대해 다중오믹스 통합 분석을 수행하여 자폐스펙트럼장애에 대한 분자 네트워크를 충분히 이해하길 원하며 치료제 개발을 위한 연구를 수행하고자 한다. 나아가 자폐스펙트럼장애를 예방할 수 있는 첫 단계인 조기 진단 기술을 개발하고자 한다.
[그림 1] Cntnapt2 결손 생쥐의 mPFC 다중오믹스 분석 파이프라인
(그림설명) Cntnap2 자폐 유전자의 결손에 따른 생쥐의 mPFC 조직의 단백체 및 대사체 분석 파이프라인 개념도
[그림 2] Cntnapt2 중심의 세포 특이적 분자 네트워크
(그림설명) Cntnap2 자폐 유전자에 의해 조절에 장애가 발생한 세포 특이적 분자 네트워크의 개념도
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