KAIST는 생명과학과 김찬혁, 정원석 교수 공동연구팀이 알츠하이머병에 대한 새로운 형태의 단백질 치료제를 개발했다고 22일 밝혔다.

연구팀은 세포 포식작용에 관여하는 단백질을 응용한 `Gas6 융합단백질'을 제작하고 이를 통해 알츠하이머병을 유발하는 베타 아밀로이드 플라크(단백질 응집체)를 제거할 수 있는 새로운 형태의 치료제를 개발했다. 기존의 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체 기반 치료제가 불확실한 치료 효과와 더불어 심각한 부작용을 일으키는 것이 보고되고 있는 가운데, 이를 근본적으로 극복할 수 있는 새로운 방식의 치료제를 연구팀은 제작한 것이다. 또한 해당 접근법은 향후 다양한 퇴행성 뇌 질환 및 자가면역질환 치료에 폭넓게 응용될 수 있을 것으로 기대된다.

KAIST 생명과학과 박사과정 정현철, 이세영 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 메디슨 (Nature Medicine)' 8월 4일 字 온라인 출판됐다. (논문명 : Anti-inflammatory clearance of amyloid beta by a chimeric Gas6 fusion protein).

알츠하이머병은 기억상실과 인지장애를 동반하는 노인성 치매의 대표적 원인이다. 최근 국내 언론에 잘못 알려진 바와는 달리, 알츠하이머병은 뇌에 쌓이는 베타 아밀로이드 응집체 (비정상적으로 39~43개의 아미노산으로 잘려진 아밀로이드 조각들의 응집체)에 의한 시냅스 손상과 세포 독성으로 발병한다는 것이 학계 및 의료계의 정설이다. 이러한 정설에 의구심이 일었던 것은 아직까지 수많은 노력에도 불구하고 베타 아밀로이드를 제거하는 알츠하이머병 치료제가 성공적으로 개발되지 못했기 때문이었다. 최근 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체 기반 치료제인 아두헬름이 사상 처음으로 알츠하이머병의 근원 치료제로써 2021년 6월 미국에서 FDA 승인이 이뤄졌으나, 치료 효과 및 부작용에 관한 논란이 여전히 지속되고 있다.

아두헬름과 같은 항체 기반의 치료제를 처방받은 알츠하이머병 환자들에게서 나타나는 가장 큰 부작용은 뇌 부종 (ARIA-E) 및 뇌 미세혈관출혈  (ARIA-H)이다. 이러한 부작용은 뇌 염증과 밀접하게 관련돼 있는데, 이는 항체 기반 치료제들이 면역세포에서 발현되는 Fc 수용체를 통해 필연적으로 염증반응을 일으키기 때문으로 알려져 있다. 이 Fc 수용체는 다른 한편으로는 면역세포가 항체에 의한 포식작용을 통해 베타 아밀로이드 응집체를 제거하는데 필수적인 기능을 한다. 따라서 심각한 염증 부작용을 근본적으로 예방하면서 베타 아밀로이드 응집체를 효과적으로 제거하는 치료제를 개발하는 것은 알츠하이머병 치료의 오랜 딜레마였다. 

연구팀은 이러한 문제를 기존 항체의 틀에서 벗어나 새로운 기전의 단백질 치료제를 디자인함으로써 해결했다. 우리 몸에는 끊임없이 죽어 나가는 세포들을 제거하기 위한 특수한 포식작용 경로가 존재하는데, 연구팀은 이에 관여하는 Gas6라는 단백질을 인위적으로 조작해 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 융합단백질을 제작했다. 연구팀은 실험을 통해 이 융합단백질(anti-Abeta-Gas6)이 뇌 안에서 선택적으로 베타 아밀로이드를 제거함과 동시에 염증반응을 오히려 억제한다는 것을 증명했다.

또한 알츠하이머 질병 쥐 모델을 통해 연구팀이 개발한 융합단백질이 미세아교세포와 별아교세포를 동시에 활용해 뇌 속에 축적된 베타 아밀로이드의 양을 현저하게 줄이는 것을 발견했다. 이는 기존의 항체 치료제가 미세아교세포를 통해서만 베타 아밀로이드를 줄일 수 있는 것에 비해 뚜렷한 이점으로 보인다. 동시에 연구팀은 Gas6 융합단백질이 항체 치료제에 의해서 더 악화되는 미세아교세포에 의한 과도한 시냅스 제거 현상을 획기적으로 억제할 수 있음을 밝혔다. 더 나아가, Gas6 융합단백질을 주입한 알츠하이머 질병 쥐 모델에서는 손상된 인지능력 및 기억력이 항체 치료제보다도 높은 수준으로 회복되는 결과도 확인했다.

추가로 기존의 항체 기반 치료제를 처방받은 알츠하이머 환자에게서 나타났던 부작용인 뇌 미세혈관 출혈도, Gas6 융합단백질을 주입한 알츠하이머 질병 쥐 모델에서는 현저하게 감소하는 것을 연구팀은 증명했다.

따라서 연구팀이 개발한 융합단백질은 새로운 형태의 작용기전을 적용한 최초의 알츠하이머 질병 치료제이며, 이러한 형태의 치료제는 다양한 퇴행성 뇌 질환 및 자가 면역질환에 적용될 수 있을 것으로 기대된다.

연구팀은 "지금까지 많은 항체 기반 치료제가 성공하지 못했던 이유는 뇌 조직 및 혈관에 쌓이는 베타 아밀로이드가 올바른 방식으로 청소되지 않았기 때문ˮ이라며 "Gas6 융합단백질을 통해서는 베타 아밀로이드가 염증반응 없이 청소되기 때문에 부작용이 낮을 뿐만 아니라 높은 인지기능의 향상도 기대할 수 있을 것ˮ이라고 말했다.

KAIST 연구팀은 이번 Gas6 융합단백질 치료기술을 기반으로 2021년 8월에 일리미스테라퓨틱스(Illimis Therapeutics, 대표이사: 박상훈)를 설립했고, 향후 이를 통해 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 알츠하이머 치료제(GAIA-Abeta, ILM01) 개발뿐 아니라, 표적을 타우 등으로 치환하는 치료제도 개발하여 다양한 확장 및 임상 개발을 계획하고 있다.

한편 이번 연구는 KAIST 글로벌 특이점 사업(프렙과제) 및 치매극복연구개발사업단 (KDRC, 단장: 묵인희)의 지원을 받아 수행됐다.

□ 연구개요

1. 연구 배경
 알츠하이머 질병은 퇴행성 신경질환으로 전 세계적으로 가장 흔한 형태의 치매 중 하나이다. 이 질병의 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 뇌 안의 베타 아밀로이드 단백질로 구성된 플라크 덩어리와 타우 단백질의 엉킴으로 인한 신경 세포변형이 주된 원인으로 여겨진다. 2021년 6월, 최초의 질병 근원 치료제인 아두카누맙 (아두헬름)이 승인되었으나, 인지능력의 향상 또는 질병의 진행 속도 완화에 대한 임상 및 과학적 증거가 불명확하여, 허가된 치료제에 대한 논란이 지속적으로 야기되고 있다. 더불어 아두헬름과 같은 항체 치료제를 처방받은 환자들에게서 뇌 부종(ARIA-E) 및 뇌 미세혈관출혈(ARIA-H)과 같은 뇌 염증성 부작용들이 빈번하게 나타나고 있어, 알츠하이머 병의 항체 기반 치료제에 대한 의구심이 더욱 증폭되었다.

2. 연구 내용
 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체 치료제는, 면역 세포에 존재하는 항체 Fc 수용체의 활성 증가에 따른 베타 아밀로이드의 제거를 주요 기전으로 한다. 하지만 이 과정에서 Fc 수용체의 활성화에 의한 염증성 면역 반응이 필수 불가결하게 증가하기 때문에, 염증에 취약한 뇌에 부종이나 출혈이 생길 수 있음이 보고되어 왔으며, 뿐만 아니라 시냅스 손상과 인지 기능 회복 저하가 예상되고 있다. 이 같은 현 알츠하이머 병 치료 전략의 문제점들을 극복하고자 본 연구에서는 Gas6 라는 세포 제거에 관련된 단백질을 인위적으로 조작하여, 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 새로운 융합단백질을 제작하였다. Gas6는 우리 몸에서 자연적으로 죽은 세포들을 제거하는 과정을 매개하고 하고 있는데, 이러한 현상은 항염증 효과를 통해 조직의 항성성 유지에 필수적임이 잘 알려져 있다. 따라서 Gas6 단백질의 죽은 세포를 인지하는 부위를, 항체의 베타 아밀로이드를 표적하는 부위로 교체함으로써, 선택적으로 베타 아밀로이드를 제거하면서 항염증 효과를 가진 융합단백질(anti-Abeta-Gas6)를 제작 및 생산한 것이다. 이 융합단백질은 아두카누맙과 같은 기존의 항체 치료제가 가지는 면역반응에 의한 염증작용을 유발하지 않으면서도, 알츠하이며 질병 쥐 모델에서 뇌 안에 쌓여있는 베타 아밀로이드를 효과적으로 감소시켰다. 뿐만 아니라, 항체 치료제의 부작용을 유발하는 혈관에 쌓인 베타 아밀로이드를 뇌 미세혈관출혈 없이 유의미하게 줄였으며, 또한 알츠하이머 병에서 무분별하게 일어나는 미세아교세포에 의한 시냅스 제거 현상도 현격하게 억제하는 효과를 나타내었다. 이 같은 다양한 장점들로 인해 Gas6 융합단백질은 항체 치료제보다도 더 효과적으로 알츠하이머 질병 쥐 모델의 인지 기능을 개선하는 것으로 나타났다. 

3. 기대 효과
 Gas6 융합단백질은 다양한 뇌질환에서 뇌 안의 침착을 보이는 독성 물질을 염증 반응 없이 선택적으로 제거 가능한 다목적 플랫폼이다. 이러한 형태의 치료제 플랫폼은 알츠하이머 질병뿐만 아니라 다양한 퇴행성 신경질환 및 자가 면역질환에도 적용될 수 있을 것으로 예상된다.
 

그림 1. Gas6 융합단백질의 모식도. 죽은 세포를 제거하는 기작을 응용해베타 아밀로이드를 TAM 포식 수용체를 통해 제거하게 유도함으로써 항체 치료의 문제점인 염증 반응을 획기적으로 해결함
 

그림 2. Gas6 융합단백질에 의해 억제되는 신경 독성 및 염증 반응. a-c,베타 아밀로이드를 항체 치료제 (Aducanumab)를 통해 제거하게 유도할 경우 신경 독성 (a-b: 빨간 색 신경세포가 사멸하여 노란색 덩어리로 관찰됨)과 강한 염증 반응 (c: 염증성 싸이토카인 분비)을 유발함. 이와는 반대로 Gas6 융합 단백질 (αAβ-Gas6)을 통해 베타 아밀로이드를 제거할 경우 신경 독성과 염증 반응이 모두 사라짐을 관찰
 

그림 3. Gas6 융합단백질에 의한 베타 아밀로이드 제거 및 인지 기능 개선. a-b, 알츠하이머 모델 쥐에서 관찰되는 베타 아밀로이드 (녹색)가 항체 치료제 (Aducanumab)보다도  더 효과적으로 Gas6 융합 단백질 (αAβ-Gas6)에 의해 사라짐을 확인. c-e, 알츠하이머 모델 쥐에서 두가지 행동 실험을 진행한 결과 Gas6 융합 단백질 (αAβ-Gas6)이 항체 치료제 (Aducanumanb)과 비교하여 현저히 증가된 인지 기능 개선 효과를 보임