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난청 일으키는 새로운 유전자 발견했다
Bio통신원(기초과학연구원)
기초과학연구원(IBS) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장 연구팀은 분당서울대학교병원 이비인후과 최병윤 교수 연구팀, 목포대학교, 중국 센트럴 사우스 대학(Central South University), 미국 마이애미 대학(University of Miami)과 공동연구로 새로운 난청 유전자 TMEM43 돌연변이가 청각신경병증을 유발하는 매커니즘을 규명했다. 난청 진단 및 치료에 기여할 것으로 기대된다.
‘청각신경병증(ANSD, Auditory Neuropathy Spectrum Disorder)’은 달팽이관 또는 청신경 이상으로 소리 인지는 가능하지만 말소리 구별(어음변별) 능력이 저하되는 난청 질환이다. 난청은 병리학적 원인에 따라 치료법과 결과가 좌우되는데, 청각신경병증은 원인과 양상이 다양하여 치료가 매우 어렵다.
난청의 원인에는 ‘달팽이관 지지세포(GLS, glia-like supporting cells)’이상에 따른 ‘간극연접(Gap junction)’ 기능 저하가 있다. 그러나 이에 관여하는 난청 유전자의 종류와 진행성 난청 발병 메커니즘은 밝혀진 바가 거의 없었다. 공동연구팀은 유전학적 검사를 통해 달팽이관 지지세포에 존재하는 새로운 난청 유전자 TMEM43을 규명하고 병리학적 기전을 밝혀냈다.
연구팀은 우선 난청의 원인을 찾고자 진행성 청각신경병증을 가진 한국과 중국 국적 환자군의 가계도를 분석했다. 유전자 검사 결과 공통적으로 TMEM43 돌연변이가 유전됨을 확인했다. TMEM43 유전자가 난청의 원인이라는 의미다.
이는 TMEM43 돌연변이 유전자를 주입한 생쥐 모델 실험을 통해서도 확인됐다. 정상 쥐는 성장하면서 달팽이관 지지세포도 커지지만, 돌연변이 쥐의 경우 커지지 않았다. TMEM43 돌연변이가 달팽이관 지지세포에 이상을 야기하는 것이다. 분석 결과 TMEM43 단백질이 간극연접 기능을 조절하여 달팽이관 내 항상성(homeostasis) 유지에 핵심 역할을 함을 확인했다. 요컨대 달팽이관 지지세포 내 TMEM43 단백질에 결함이 있을 경우 간극연접 기능에 이상을 가져와 청각신경병증을 유발하는 것이다.
연구진은 실험 결과를 기반으로 TMEM43 단백질에 이상이 있는 난청 환자 세 명에게 달팽이관의 기능을 대체하는 인공 와우 이식 수술을 진행했다. 그 결과 음성 분별 능력이 성공적으로 회복되었다. TMEM43 돌연변이가 난청의 원인인 경우 인공 와우 이식법이라는 정확한 치료 지표를 제공한 것이다.
분당서울대학교병원 최병윤 교수는 “새로운 난청 유전자를 찾아내고 병리학적 기전을 밝힘으로써 난청 진단 및 치료에 크게 기여하리라 기대한다”며 “조기 인공와우 수술 여부를 결정하기 어려웠던 성인 청각신경병증 환자들에게 큰 도움이 될 정밀의료의 좋은 예시”라고 말했다.
기초과학연구원 이창준 단장은 “이번 성과는 임상 의사와 세계 각국의 기초과학자들이 협력하여 도출한 결과로, 특히 한국의 과학자들이 주도적으로 연구를 이끌었다”며, “그동안 연구가 다소 부족했던 말초신경계 달팽이관 내 교세포의 분자생리학적 역할을 규명했다는 데 의의가 있다”고 전했다.
연구성과는 국제학술지 ‘미국국립과학원회보(PNAS, IF 9.412)’온라인판에 5월 25일 4시(한국시간) 게재됐다.
논문/저널
A nonsense TMEM43 variant leads to disruption of connexin-linked function and autosomal dominant auditory neuropathy spectrum disorder
PNAS (Proceedings Of The National Academy Of Sciences)
연구내용 보충설명
TMEM43 p.Arg372Ter 돌연변이는 달팽이관 지지세포에서 우성 음성으로 작용하여 난청을 유도한다. 그렇기 때문에 돌연변이 유전자를 부모 중 한쪽으로부터만 물려받아도 난청을 앓게 된다. 이러한 병리학적 현상은 TMEM43 돌연변이 쥐에서도 관측 됐다. 돌연변이 쥐를 연구하면서 나이가 들면서 달팽이관 지지세포가 커지는 정상 쥐와 달리 돌연변이 쥐에서는 커지지 않는 현상을 볼 수 있었다. 연구진은 이 현상이 나이가 들면서 지지세포에서 칼륨 이온 (K+)을 충분히 흡수하지 못해 진행성 청신경병증을 일으키는 원인일 것이라고 생각한다.
연구 이야기
[연구 과정] 먼저 환자군 에서 다양한 유전자 검사를 통하여 TMEM43 p.Arg372Ter 난청 돌연변이 유전자를 발견하였다. 그리고 달팽이관에서 TMEM43 단백질의 위치와 병리학적 메카니즘을 연구하기 위해서 TMEM43 p.Arg372Ter 돌연변이 유전자 주입 형질 변환 쥐를 만들었다. 쥐의 청력 테스트 결과 마찬가지로 진행성 청신경병증이 관측 됐다. 이 형질 변환 쥐에서 면역 염색법과 in situ hybridization을 통해 TMEM43가 달팽이관 지지세포에 위치함을 알 수 있었고 나아가 전기 생리 실험을 통해서 TMEM43 가 칼륨이온 (K+)을 매개하는데 중요한 역할을 하고 있음을 밝혔다. 병변 단백질의 위치와 메커니즘을 규명하고 나니 환자에게 인공와우이식을 할 수 있었고, 환자의 난청 증상이 회복됐다.
[어려웠던 점] 국내 연구진이 진행성 청각신경병증을 앓고 있는 한국인 환자군 으로 연구를 진행하였고 연구 결과를 여러 번 학술지에 투고하였으나, 이 변이를 갖고 있는 가계가 오직 하나밖에 없다는 점에서 신뢰도가 부족하다는 지적을 많이 받아왔다. 우연히 학회에서 국내 연구진의 포스터 발표를 보고 중국에서도 같은 환자군을 연구하고 있다며 공동연구를 제안하였다. 결국 서로 다른 국적인 한국과 중국의 두 가계도를 제시하며 본 연구를 완성할 수 있었다.
[성과 차별점] 본 연구는 인간에서 발견한 돌연변이 유전자의 위치와 기능을 형질전환 동물 모델을 통해서 밝힌 다음, 다시 인간에게 치료 방법을 적용시켜 긍정적인 효과를 보았다. 따라서 본 연구는 임상에서도, 기초 연구에서도 중요한 의미를 갖으며 공동연구의 긍정적인 면을 강조한다.
[향후 연구계획] 본 연구에 이어 추가 유전자 검사를 통해 더 많은 환자군을 모집하고 희귀 난청 해결책을 마련할 수 있을 것임을 기대한다. 또한 이번 연구에서 TMEM43 단백질이 달팽이관 지지세포에서 수동 전도 전류 흐름에 기여한다는 내용을 토대로 TMEM43 단백질이 뇌 세포에서는 어떻게 작용하는 지 연구를 이어갈 계획이다.
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