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뉴스 생명과학
DNA 염기 하나만 바꾸는 염기교정 유전자가위 규명
Bio통신원(기초과학연구원)
- 등록2019.09.24
- 조회7488
기초과학연구원(IBS) 유전체 교정 연구단 김진수 단장 연구팀은 한양대 배상수 교수팀과 공동연구를 통해 ‘아데닌 염기교정 유전자가위(Adenine Base Editor)’가 특정한 위치에서 시토신 염기를 바꿀 수 있다는 사실을 최초로 입증했다.
아데닌 염기교정 유전자가위의 새로운 기능이 확인됨에 따라 향후 새로운 유전자가위 활용의 길이 열릴 것으로 기대된다.
미국 하버드 대학 연구진에 의해 처음 개발된 아데닌 염기교정 유전자 가위는 DNA의 한 쪽 가닥을 자르는 Nickase Cas9(nCas9)과 아데닌 염기를 분해하는 탈아미노효소로 구성돼 있다. 탈아미노효소는 인공적으로 만든 단백질이기 때문에 해당 단백질이 가지고 있는 특성에 대해 알려진 바가 없었다. 따라서 아데닌 염기교정 유전자가위가 널리 활용되기 위해서는 탈아미노효소의 특성과 작용효과를 이해하는 추가적인 연구가 필요했다.
연구팀은 인간 유전체 상의 다양한 타겟을 선정해 아데닌 염기교정 유전자가위를 처리한 후 DNA 시퀀싱을 통해 이를 분석했다. 그 결과 인간 유전체 22개 중 2개가 아데닌이 아닌 시토신으로 치환되는 것을 확인됐고, 추가적인 연구를 통해 구아닌·티민 등으로도 바뀔 수 있다는 점을 확인했다.
배상수 교수는 “아데닌 염기교정 유전자가위의 새로운 가능성이 입증된 만큼 앞으로 아데닌 염기를 교정할 때는 시토신 염기 치환에 대한 주의가 필요하다”며 “한편으로 이를 활용해 특정한 위치에서 시토신 단일 염기 변이를 유도하거나, 교정하는 유전자 및 줄기세포 치료제 개발, 고부가가치 농축산물 품종 개량 등에 널리 활용될 수 있다”고 이번 연구의 의의를 설명했다.
이번 연구성과는 네이처 바이오테크놀로지(Nature Biotechnology, IF 35.724) 9월 24일 0시(한국시간) 온라인 게재됐다.
논문명
Adenine base editors catalyze cytosine conversions in human cells
저자정보
Heon Seok Kim (공동제1저자), You Kyeong Jeong (공동제1저자), Junho K Hur, Jin-Soo Kim (공동교신저자) and Sangsu Bae (공동교신저자)
연구이야기
[연구 배경] 아데닌 염기교정 유전자가위(Adenine Base Editor)는 크리스퍼 유전자가위와 인공적으로 개발한 탈아미노효소를 결합하여, 표적 DNA 염기서열에서 아데닌(A)을 구아닌(G)으로 바꿀 수 있다. 인공적으로 개발된 탈아미노효소의 기능이 아직 다 밝혀지지 않았기 때문에 앞으로 이 기술의 활용을 위해서는 아데닌 염기교정 유전자가위가 다른 염기도 치환할 수 있는지 확인하는 것이 중요하다고 생각했다.
[연구 과정] 아데닌 염기교정 유전자가위(Adenine Base Editor)는 표적 DNA 염기서열에서 아데닌(A)를 구아닌(G)으로 특정 염기 한 개를 바꿀 수 있는 기술로 2017년 미국 하버드 대학 연구진(리우 교수)에 의해 처음으로 개발된 바 있다. 이러한 아데닌 염기교정 유전자가위는 인공적으로 개발한 DNA 아데닌 탈아미노효소를 구성요소로 쓰고 있는데, 이 효소의 특성과 작용효과에 대해 알려진 바가 거의 없었다. 특히, 다른 염기도 치환할 수 있다는 가능성에 대해서는 아직 보고된 바가 없었다. 본 연구에서는 아데닌 염기교정 유전자가위가 DNA 아데닌 염기 이외에 시토신도 치환할 수 있다는 것을 다양한 인간 세포와 세포 밖의 시험관 내에서 입증했다. 아데닌 염기교정 유전자가위에 의한 DNA 시토신 염기 치환은 주변 염기서열에 영향을 받고, 좁은 타겟 범위에서 일어난다는 것도 새롭게 밝혔다.
[어려웠던 점] 아데닌 염기교정 유전자가위가 인간 유전체 내에서 몇몇 타겟의 시토신을 치환하는 것은 발견했으나, 발견사례가 극히 적어 예외적인 경우로 생각되었다. 본 연구진은 DNA 표적위치에 시토신이 있더라도 어떤 시토신은 치환되고 어떤 시토신은 치환되지 않는다는 점에 착안하여 시토신 치환은 타겟 DNA의 특정 모티프에서 발생할 것으로 예상했다. 컴퓨터 프로그래밍을 통해 유전체 내에 시토신을 가진 다양한 타겟을 선정하고 주변 시퀀스와의 상관관계를 알아내서 이를 밝혀낼 수 있었다.
[주목할 점] 이번 연구에서 아데닌 염기교정 유전자가위가 DNA의 표적 위치에서 아데닌 뿐 아니라, 시토신도 치환할 수 있다는 가능성을 최초로 규명해 냈다. 이를 통해 5’-TCC-3’와 같이 시토신이 두 개 이상인 시퀀스 상에서 정확히 가운데의 시토신만을 치환할 수 있는 활용법에 대해서도 새롭게 제시하였다.
[향후 연구계획] 크리스퍼 염기교정 유전자가위가 개발된 이후 유전적인 질병을 교정하기 위한 치료제로 사용할 수 있다는 가능성이 제기되고 있다. 따라서, 아데닌 염기교정 유전자 가위를 시토신이 치환된 질병을 더 정교하게 교정할 수 있는 기술로 개발하는 일에 기여하고 싶다.
그림 1. 아데닌 염기교정 유전자가위의 시토신 치환 모식도
아데닌 염기교정 유전자가위는 크리스퍼 유전자가위와 아데닌 탈아미노효소가 결합된 형태로써, DNA 서열 중 아데닌(A)을 찾아 구아닌(G)으로 교체할 수 있다고 알려져 있다. 연구진은 아데닌 염기교정 유전자가위가 그림처럼 5‘-TCC-3’와 같은 시토신이 두 개 이상인 시퀀스에서 시토신(C)을 티민(T) 또는 구아닌(G)과 같은 다른 염기로 정교하게 교정할 수 있다는 것을 밝혀냈다.
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