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뉴스 의학약학
상처를 더 빨리 치료할 새로운 방법 찾았다!
Bio통신원(UNIST)
- 등록2019.08.28
- 조회8633
류머티즘 같은 자가면역 질환을 앓는 만성 염증 환자들의 상처는 쉽게 아물지 않는다. 그런데 최근 염증에 관여하는 세포의 활성을 조절하면 상처를 빠르게 치유하는 새로운 경로가 발견돼 만성 염증 환자의 상처 치료에 새 방향을 제시할 것으로 기대된다.
UNIST 생명과학부의 박성호 교수는 미국 HSS(Hospital for Special Surgery, 정형외과 전문병원) 연구진과 공동으로 ‘SREBP2’라는 단백질이 염증 반응에 관여하는 대식세포의 역할을 조절한다는 것을 밝혔다. SREBP2는 본래 세포의 콜레스테롤 대사를 조절하는 물질로 알려져 있었다.
염증 반응은 상처가 아물기 위한 자연스러운 회복 과정 일부이다. 염증세포가 나서서 유해균을 잡고 손상 부위를 재생하는 활동을 진행하면서 상처가 치료되는 것이다. 이때 활약하는 대표적인 면역세포가 대식세포다. 이 세포는 상처재생 초기에 염증반응을 일으켜 들어온 유해균을 죽이는 역할을, 후기에는 상처 부위의 재생을 돕는 역할을 한다.
그런데 류머티즘 같은 만성 염증을 앓는 환자들의 경우는 대식세포에 의한 재생(염증 후기)이 제대로 이뤄지지 못한다. 기존 환자 몸에 있는 염증이 치료 경로를 교란하기 때문이다.
상처 치유과정에서 염증세포를 상처 부위로 불러들이는 ‘염증매개인자’가 쓰인다. 대식세포를 비롯한 다양한 염증세포를 불러들이는 TNF (종양괴사인자)가 대표적이다. 그런데 TNF에 의한 대식세포 활성화 반응은 주로 염증 초기(유해균 처리)를 중심으로 연구돼, 상처 치료에 중요한 염증 후기(재생) 메커니즘은 잘 알려지지 않았다.
이번 연구에서는 염증 후기 반응으로 갈수록, TNF에 의해 SREBP2 단백질이 증가한다는 사실을 알아냈다. 이 단백질은 염증성 표적 유전자에 결합하면서 대식세포에 의한 염증 반응을 지속해 상처 회복을 더디게 만든다는 내용도 규명했다.
연구진은 이를 역으로 이용해 SREBP2 단백질의 활성을 억제하면 대식세포의 재생 활동을 촉진할 수 있다고 제안했다. 실제로 SREBP2 단백질 생성을 국소적으로 억제한 쥐와 대조군 쥐의 피부에 상처를 내고 재생속도를 비교한 결과, SREBP2 단백질 생성을 억제한 쥐의 상처 회복이 빨랐다.
박성호 교수는 “이번 연구로 콜레스테롤 대사를 조절한다고 알려진 SREBP2 단백질의 새로운 기능을 알아내고, 상처 치료 메커니즘을 밝혔다”며 “향후 자가면역질환자들의 상처 치료제 개발을 위한 새로운 표적 물질을 발견했다는 데 의의가 있다”고 전했다.
이번 연구는 면역 분야의 세계적인 권위지인 이뮤니티(Immunity)에 8월 20일자로 출판됐다. 연구수행은 미국국립보건원(NIH)과 미국 피부경화증재단(SFI)의 지원을 받아 이뤄졌다.
연 구 결 과 개 요
1. 연구배경
염증성 사이토카인1)(cytokine, 면역 세포가 분비하는 단백질을 통틀어 일컫는 말)에 의한 대식세포2)의 활성 변화는 다양한 질환에서 염증 반응 조절의 핵심요소다. 그동안 주요 염증성 사이토카인인 TNF3)에 의한 초기 염증 반응은 비교적 잘 알려져 왔다. 그러나 대식세포의 활성을 변화시킬 수 있고, 많은 염증성 질환과 연관된 후기 반응을 연구한 내용은 부족했다.
2. 연구내용
본 연구에서는 염증성 사토카인의 한 종류인 TNF에 대한 후기 대식세포 반응을 조절하여 염증성 질환을 완화하고, 상처 치유를 촉진할 수 있는 새로운 기작의 발견했다.
TNF에 의해 유도되는 후기 염증반응을 이해하기 위해, Next Generation Sequencing (NGS) 기반의 RNAseq, 단일세포 RNAseq, ATACseq, ChIPseq을 이용하여 대식세포의 활성을 측정하였다.
실험결과 인간 대식세포에서 나타나는 염증성 사이토카인 TNF는 초기 염증 반응과는 달리, 후기 반응에서 전사인자4)인 SREBP25)단백질과 콜레스테롤 관련 유전자를 증가시킨다. SREBP2 단백질은 염증성 사이토카인 TNF로 자극된 대식세포에서 염증성 표적 유전자에 결합하고 이를 활성화한다. 대식세포의 M1 분극을 촉진하여 염증반응 지속하도록 하는 것이다.
이 때 대식세포에서 TNF-SREBP 경로를 억제하면 M2 대식세포 분극을 유도할수 있고, 상처 치유를 촉진한다. 실제로 만성염증을 가지고 있는 실험용 쥐에 상처를 내고 SREBP2 단백질의 활성을 억제 했을 때 활성을 억제한 쥐의 상처 회복속도가 대조군보다 빠름을 확인 할 수 있었다.
TNF-SREBP 경로는 염증과 관련된 손상된 조직 복구를 위한 새로운 표적으로서 의의를 갖는다.
3. 기대효과
자가 면역 질환과 같이 만성 염증성 질환을 갖는 환자의 상처는 정상인의 상처에 비해 더디게 치유된다. 본 연구는 대식세포의 활성을 조절하는 TNF-SREBP 경로의 새로운 기능을 밝혔으며, 이로 인해 만성 피부 상처의 회복을 지금보다 더 현저히 개선할 수 있을 것으로 기대된다.
그림 1. 국부적 SREBP의 억제가 만성 염증 질환을 갖는 쥐의 상처 치유를 가속화함. TNF 과다발현 쥐에서 SREBP 억제한 경우(Bet)와 대조군(CTL)에서 상처치유 속도비교(좌측그림). 과다발현 쥐에서 SREBP 억제한 경우(Bet)와 대조군(CTL)에서 H&E 염색 사진이미지 (오른쪽) SREBP가 억제된 경우 염색(H&E) 이미지에서 염증반응이 사라진 것을 확인 할 수 있다.
그림 2. 대식세포의 활성 상태 조절을 위한 후기 염증 반응과 SREBP2의 역할. 우리몸이 건강할 때, 즉 항상성 조건(Homeostasis)에서 SREBP2는 주로 콜레스테롤 및 스테롤 대사산물을 조절함(왼쪽). 염증상태(inflammation) 후기 에서는 염증 사이토카인인 TNF가 SREBP2를 유도하며, 이 때 SREBP2는 콜레스테롤 경로 외에 염증 반응과 인터페론 반응을 조절하는 역할을 수행함.(오른쪽)
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