미래창조과학부는“한·미 공동연구를 통하여 백신 등 세균 감염 시 생성될 수 있는 면역세포 중 하나인 기억 T세포*의 생존에 영향을 미치는 핵심 인자**를 발견하였다”고 밝혔다.
    * 기억 T세포: 백신 또는 1차 감염 시 생성될 수 있는 세포로 재감염 시 원인균을 제거하는데 중요한 역할을 함. 
   ** 인자 : 생명 현상에 있어서 어떤 작용의 원인이 되는 요소 

최근 메르스, 지카 바이러스 등 새로운 감염병이 증가하고 있으나, 이를 예방하고 치료하는 적절한 백신, 치료제가 없어 어려움을 겪고 있다. 감염된 병원균을 제거하는 기억 T세포가 생존하는데 있어 핵심 역할을 하는 요인(CCR7)이 밝혀짐으로써 감염병에 대응하는 백신과 치료제 개발의 새로운 가능성을 열었다.

정용우 교수(고려대)·수잔 캑(예일대) 공동연구팀은 미래창조과학부 기초연구사업(개인연구) 지원으로 연구를 수행했으며, 이 연구는 미국국립과학원회보(PNAS) 7월 6일자에 게재되었다. 

논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
   - 논문명 : CCR7 expression alters memory CD8 T-cell homeostasis by regulating occupancy in IL-7– and IL-15–dependent niches
   - 저자 정보: 정용우 교수(교신 및 제 1저자, 고려대), 김현경 (공동저자, 고려대), 커티스 페리(공동저자, 예일대), 수잔 캑(공동 교신저자, 예일대)     

 1. 연구의 필요성
  ○ 최근 국내 뿐 아니라 전 세계적으로 독감, 메르스, 지카 바이러스에 의한 감염병의 공포가 퍼지고 있다. 하지만 이를 예방하는 백신 또는 치료제의 개발은 상당한 어려움에 직면해 있다. 따라서 원인균을 퇴치할 수 있는 새로운 방법의 백신 개발이 시급하다.
  ○ 기억 T 세포는 백신 또는 항원의 자극에 의해 생성되는 면역세포이다. 기억 T세포는 재감염시 빠르고 강한 반응을 나타내 감염된 세포를 제거하는 특징을 가진다. 하지만 백신에 의해 항상 기억 T 세포가 생성되는 것이 아니기 때문에기억 T세포의 생성, 생존, 유지 등에 관한 연구가 시급하다.

 2. 연구 내용
  ○ 백혈구의 일종인 T 세포는 우리 몸 안에서 혈류를 통해 이동할 수 있는 특징을 가지고 있다. 이러한 이동은 세포의 표면에 발현하는 수용체*에 의해 많은 영향을 받는데 이러한 수용체에는 주화성*을 일으키는 케모카인(chemokine) 수용체가 있다. 이 케모카인(chemokine) 수용체의 한 종류인 CCR7이 기억 T 세포의 생존에 미치는 영향을 확인하였다. 
     * 수용체 : 세포막이나 세포 내에 존재하여 외부 신호 전달을 인식하는 단백질
     * 주화성 : 생물이 화학적 자극에 반응하여 이동하는 성질

  ○ 병원균에 의해 자극 받은 T 세포가 분화할 때 CCR7을 가지지 못한 세포들은 기억 T 세포로 성장하는데 더 용이한 것을 확인하였다. CCR7이 없는 기억 T세포들은 생존과 증식이 허파와 골수에서 정상 세포보다 증가한 것 또한 발견하였다. 그 이유 중 하나는 CCR7 결핍 기억 T 세포가 생존에 필수적인 인터루킨-15의 신호를 받을 수 있는 허파와 골수로 보다 많이 이동하였기 때문으로 밝혀졌다. 또한 인터루킨-15를 인식하여 Bim의 발현이 줄어든 것을 확인하였고 이 또한 세포의 죽음을 방지하는 것으로 추정된다.
     * 인터루킨-15 : 백혈구가 생성하여 자신 또는 다른 백혈구의 기능 및 생존에 영향을 주는  단백질 중 하나로 T 세포와 NK 세포의 생존과 증식에 관여하는 물질로 이 연구에서는 CCR7 결핍 세포의 생존을 돕는 것으로 확인하였음.
     * Bim : 기억 T세포 내에 있는 단백질로, 우리 몸의 세포 수를 조절함. CCR7 결핍 기억 T 세포에서는 감소되어 기억 T 세포의 생존을 도왔음.

   ○ CCR7이 없는 기억 T 세포는  정상 세포보다 허파와 골수로 많이 이동하여 또한 그 곳에서 생존 및 증식이 용이한 것으로 밝혀졌다. 따라서 CCR7이 결핍된 기억 T 세포는 허파 또는 골수에 감염하는 병원균에 보다 효과적으로 대응할 수 있다. 

 3. 연구 성과 
  ○ 이번 연구로 인해 기억 T 세포의 이동성에 따라 기억 T 세포의 운명이 달라질 수 있다는 사실을 확인하였다. 이는 이동성 조절을 통해 기억 T 세포의 생성과 유지가 변화할 수 있어서 백신 개발에 필요한 정보를 제공하였다. 
  ○ 또한 기억 T 세포는 암 면역, 알러지 질환, 자가면역 질환, 장 염증 질환 등 다양한 종류의 면역 질환에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있어서 앞으로 이러한 질병의 새로운 치료법 개발에도 도움을 줄 수 있을 것으로 예상된다.

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다. 

□ 정용우 교수는“이 연구는 면역세포인 기억 T세포의 발달, 유지 등 생존에 영향에 미치는 핵심 인자를 밝힌 것이다. 특히 폐와 골수에서 기억 T세포의 생존과 증식이 많이 나타난 연구결과는 독감, 메르스 등 호흡기 감염병에 대응하는 백신 및 치료제 개발에 새로운 과학적 단서가 될 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다.

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
  ㅇ 최근 우리 사회는 많은 종류의 신변종 감염병에 많은 사람들이 위협을 받고 있다. 이러한 위협에서 벗어나는 가장 중요한 방법은 예방과 치료가 있는데 이 중 예방이 가장 효과적이고 경제적으로도 파급효과가 크다. 예방을 위해서 고안된 백신은 성공적일 경우 질병을 100% 퇴치할 수 있지만 아직도 독감, 메르스, 지카 바이러스 등 많은 병원균에 대비하는 효과적인 백신은 준비되지 않은 실정이다.
  ㅇ 백신은 특정 병원균을 인식하는 B 세포*와 T 세포*를 자극하여 이를 통해 생성된 항체 또는 기억 T 세포의 생성을 유도한다. 추후에 병원균이 침투하였을 때 미리 생성된 항체와 기억 T 세포가 빠르고 강력하게 반응하여 병원균을 제거한다. 하지만 백신이 항상 B 세포와 T 세포를 모두 자극하지는 않는데, 그 이유는 사람 또는 병원균에 따라 면역반응이 달라서 일부는 B 세포가 제공하는 항체에 의존하고 또 다른 일부는 T 세포에 의존하기도 한다. 따라서 항체 생성에만 의존하는 백신을 개발하는 것이 감염병 예방 실패의 주요한 원인이 되기도 한다.
      * B 세포 : 항체를 생산하는 면역세포
      * T 세포 : 면역세포의 한 종류로 대체로 두 가지의 기능이 있다. (1) 감염된 세포 또는 비정상적인 세포를 죽이는 기능, (2) 다른 면역세포의 활성을 돕는 기능
  ㅇ 기억 T 세포는 백신에 의해 생성될 수 있는 세포로서 동일 병원균에 의한 감염 시 병원균을 퇴치하는데 중요한 역할을 하고 있다. 대표적인 예로 황열병 (yellow fever) 백신의 경우에 항체를 생성하지 못하는 사람도 기억 T 세포에 의존하여 병원균 퇴치가 가능한 것으로 보고되었다. 이렇듯 기억 T 세포의 중요성이 잘 알려져 있음에도 불구하고 기억 T 세포가 많은 부분을 차지하기 어려운데 그 이유는 기억 T 세포의 발달 및 유지에 관한 충분한 정보가 제공되지 않았기 때문이다.
  ㅇ 기억 T 세포는 가장 중요한 특징은 1) 수명이 길고, 2) 같은 항원에 보다 빠르고 강한 반응을 보이며 3) 개체수를 일정하게 유지한다는 것이다. 하지만 아직까지 기억 T 세포의 생성과 유지에 필요한 요인들이 잘 밝혀지지 않았다. 따라서 이러한 요인들을 규명하는 것이 백신 개발에 중대한 영향을 미칠 것으로 예상된다.
 
 2. 연구내용
  ㅇ 이동성이 뛰어난 기억 T 세포들은 지속적으로 신체를 순환하며 감염이 있는지 살피는데 이러한 특징이 이 세포들의 성장과 생존에 영향을 주는지 확인해 보았다.
  ㅇ 기억 T 세포들은 무작위로 이동하는 것이 아니라 케모카인(chemokine)을 인식하는 수용체를 활용하는 주화작용*을 통해 특정 조직에 도달할 수 있다. 여러 가지 케모카인(chemokine) 수용체*를 기억 T 세포들이 발현하는데 연구팀은 이 중 CCR7이라고 불리는 분자의 중요성을 파악하였다.
       * 주화작용: 화학반응을 통하여 세포의 이동을 유도하는 것
         * 케모카인 수용체 : 주화작용을 유발하는 단백질인 케모카인을 인식하는 세포 내의 분자
  ㅇ 유전자 조작으로 CCR7을 발현하지 않는 T 세포들은 정상세포들 보다 더 많은 수의 기억 T 세포들을 생성 및 유지하였으며 특히 허파와 골수에서 많이 존재하는 것을 확인하였다. 그 이유 중 하나는 CCR7이 없어야 허파와 골수로 이동이 용이하고 이러한 이동으로 인해 허파와 골수에 다량 분비되는 인터루킨(interleukin)-15를 활용하여 생존과 증식이 증가한 것으로 밝혀졌다.
 
3. 기대효과
  ㅇ 기억 T 세포는 백신에 의해 항체가 생성되지 않더라도 충분히 감염병에 대처할 수 있는 것으로 잘 알려져 왔다. 따라서 이 연구는 기억 T 세포가 생성되기 위하여 필요한 중요한 인자를 규명하였다. 이를 통해 새로운 백신 개발에 필수 정보를 제공할 것으로 예상된다.
  ㅇ 이 결과는 CCR7이라는 수용체가 기억 T 세포의 수명에 미치는 영향을 파악하였으므로 추후에 CCR7을 저해하는 방법으로 백신의 효과를 극대화하고 기억 T 세포를 보다 손 쉽게 활용하는 길이 열릴 것으로 예상된다. 특히 이 방법을 통하여 허파에서 기억 T 세포의 유입 및 유지를 증대할 수 있어서 독감, 메르스 등 많은 호흡기 감염 백신에 활용될 수 있을 것으로 기대한다.
  ㅇ 백신뿐만 아니라 치료제 개발에도 활용이 가능한데 T 세포의 CCR7 발현을 조절하여 감염병에 대응할 수도 있고 때로는 이동을 억제하여 염증을 조절하는 방법으로 활용할 수도 있을 것이다.
  ㅇ 종합하여 이 연구 결과를 토대로 향후 새로운 백신과 감염 및 염증 치료제 개발로 이어질 것으로 기대한다.
 
★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

기억 T 세포는 우리 몸의 많은 장기에서 발견되지만 이 세포들이 정확이 어느 지점에 위치해야만 하고 그 곳으로 이동하려면 어떤 일들이 벌어져야 하는지 궁금했습니다. 따라서 이러한 이동을 방해하면 기억 T 세포가 생성될 수 있는지 확인하고자 하였습니다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

처음에는 기억 T 세포가 잘 만들어지지 않는 이유를 확인하기 위해서 이 세포들이 생존하지 못할 환경을 만들려고 했습니다. 그래서 기억 T 세포가 가장 많이 발견되는 비장과 림프구에 이동을 방해하려고 CCR7 결핍 세포를 사용하였습니다. 그런데 예상과 달리 이 세포들이 기억 T 세포로 더 많이 발달한 것을 확인하였습니다. 그 이유를 파악하기 위하여 다양한 시도를 하였는데 그 중 CCR7결핍 기억 T 세포가 생존에 필요한 인자를 자체적으로 생성하는 데 차이가 있는 것을 확인하였습니다.
또한 이 결핍 세포들은 외부에서 제공되는 생존 인자인 인터루킨-15에 의존적이라는 메커니즘을 발견하였습니다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

이 연구는 제가 미국 예일대학교에서 포스트닥으로 일하던 시기에 시작하였지만 결론을 내지 못하였습니다. 고려대학교 약학대학에 임용된 후 새로이 제 실험실을 준비하고 필요한 기기나 재료들을 구하는데 많은 시간이 필요했습니다. 하지만 많은 분들의 도움과 실험실의 대학원생들의 꾸준한 노력으로 오랜 시간이 걸렸지만 연구를 마무리할 수 있었습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

세포의 이동에 따라 운명이 결정된다는 것은 오랫동안 많은 면역학자들이 믿어왔습니다. 하지만 그 증거가 많지 않아서 많은 연구자들이 관심을 잃어가고 있었습니다. 하지만 이 연구는 이동성을 직접적으로 저해하고 그에 따른 차이를 확인하였습니다. 특히 허파 또는 골수로의 이동이 생존에 도움을 준다는 것을 처음 발견하였습니다. 따라서 이 연구결과는 앞으로 허파 감염병의 예방과 치료에 중요한 정보를 제공할 것으로 보입니다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

지금 결과로는 허파와 골수로의 이동이 생존에 도움이 된다는 것입니다. 하지만 일반적으로 허파는 기억 T 세포의 생존이 어렵다고 알려져 있습니다. 그렇다면 왜 이런 차이가 있는지를 구체적으로 파악하는 것이 앞으로 호흡기 감염에 대비하는데 중요한 힌트를 제공하고 싶습니다. 또한 이 외에도 장기별로 특수한 기억 T 세포의 특징과 생존 방법을 연구하여 장기별로 작용하는 백신 개발에 중요한 정보를 제공하고자 합니다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

이 논문은 각각 두 번의 논문 심사와 재투고 후에 선정이 되었습니다. 오랜 준비와 1차 수정이 마무리 되었을 때 무난히 선정될 것이라고 예상하였는데 예상과 달리 2차 수정을 요구 받았습니다. 그런데 심사자들이 제시한 실험들이 우리 결론과 다른 결과를 보일까 걱정하였습니다. 하지만 이와 반대로 저희 결론을 더욱 확고히 검증해 주는 결과가 나와서 학생들과 기뻐했습니다.

그림1) CCR7 KO(결핍) 기억 T 세포의 생존
같은 바이러스를 인식하는 CCR7 결핍 T 세포와 정상 세포를 동일한 바이러스로 자극하였고 이 세포들이 생존하는 수를 장기별로 비교하였다. 기억 T 세포가 생성되는 30일과 유지되는 80일에 허파(lung)와 골수(BM)에서 CCR7 결핍 T 세포가 정상세포보다 월등히 많이 발견되었다. 또한 모든 장기에서 발견된 기억 T 세포의 수를 합쳐 보았을 때 CCR7 결핍 세포가 정상 세포보다 많았다. 

(그림2) 기억 T 세포 생성에 영향을 주는 이동성에 관한 가설
CCR7 결핍 기억 T 세포가 정상 세포보다 많이 존재하는 이유는 이 세포들이 인터루킨-15가 많이 분비되는 위치에 도달할 수 있을 것이라고 예상된다. 특히 인터루킨-15는 특정 장기의 특정 위치에서만 분비되기 때문에 그 위치로 이동이 가능한 세포들만 사용할 수 있다. 따라서 기억 T 세포의 이동에 영향을 주는 CCR7이 없을 때 인터루킨-15가 많이 존재하는 허파 또는 골수로 보다 손쉽게 이동하여 생존이 증가한 것으로 해석된다.