국내외 바이오 관련 동향 뉴스를 신속하게 제공합니다.
뉴스 의학약학
희귀난치성 유전질환에 의한 학습장애 원인 규명...중앙대 이용석 교수팀
Bio통신원(미래창조과학부)
- 등록2014.11.11
- 조회4579
국내 연구진이 미국 연구진과 공동으로 희귀난치성 유전질환인 누난증후군*의 동물모델에서 나타나는 학습장애의 원인을 밝혀내고 이를 바탕으로 새로운 치료제 개발의 실마리를 제시하였다.
* 누난증후군 : 1,000-2,500명 중 한명 꼴로 나타나는 발달질환으로 선천성 심장병, 안면기형, 작은 키 등의 증상을 보이며 특히 30-50% 정도의 환자들이 학습장애를 보인다.
중앙대 생명과학과 이용석 교수와 미국 University of California Los Angeles(UCLA) 알시노 실바(Alcino J. Silva) 교수가 주도한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 신진연구자지원사업의 지원으로 수행되었고 연구결과는 신경생물학 분야 국제학술지 네이처 뉴로사이언스(Nature Neuroscience)지 11월 10일자 온라인 판에 게재되었다.
(논문제목 : Mechanism and treatment for the learning and memory deficits in mouse models of Noonan syndrome)
그간 누난증후군과 관련하여 심장병과 성장지연 등에 대해 많은 연구가 이뤄졌지만, 학습능력 및 인지적 측면에 대해서는 많이 알려지지 않았다. 따라서 환자(아동)들 중 다수가 겪는 학습장애 등 여러 형태의 인지장애에 대한 치료법도 없는 실정이다.
연구팀은 누난증후군 환자에서 발견되는 돌연변이 유전자(PTPN11*)를 가진 생쥐를 이용하여 이 유전자의 돌연변이가 학습과 기억장애의 생물학적 원인이 됨을 밝혔다.
* PTPN11 : 누난증후군 환자의 40~50%에서 변이가 발견되는 유전자
나아가 콜레스테롤 합성저해제 스타틴*을 누난증후군 모델생쥐(성체)에 투여했을 때 학습과 기억장애가 개선되는 것을 밝혀 스타틴과 학습장애와의 연관성에 대한 후속연구가 이어질 것으로 기대된다.
* 스타틴(statin) : 콜레스테롤 수치를 낮추는 약물로 생쥐에 투여했을 때 Ras 신호전달경로의 비정상적 활성화를 낮추는 효과도 있음.
연구팀에 따르면 누난증후군 모델생쥐의 경우 뇌 부위 중 해마의 시냅스 가소성*이 손상된 것으로 나타났다. 유전자(PTPN11)의 돌연변이로 시냅스 가소성에 중요한 역할을 하는 신호전달 경로(Ras-ERK**)가 비정상적으로 활성화되어 시냅스 가소성과 학습과 기억의 장애를 유발한다는 것이다.
* 시냅스 가소성 : 특정 기억에 관여하는 신경세포들끼리의 연결 강도가 변화하는 현상으로 학습과 기억의 생물학적 메커니즘으로 여겨지고 있음.
** Ras-ERK : 세포 내 신호전달경로 중 하나로 세포의 성장, 분열, 생존 뿐 아니라 시냅스 가소성, 학습과 기억과 같은 인지기능에도 중요한 역할을 함.
이 교수는“ 스타틴 투여가 모델생쥐에서 보이는 시냅스 가소성과 학습장애를 개선시킬 수 있음을 보여 스타틴이 누난증후군과 연관된 학습장애 치료제로 쓰일 수 있는 가능성을 제시한 것” 이라고 의의를 밝혔다.
연 구 결 과 개 요
1. 연구배경
누난증후군(Noonan syndrome)은 상유전자 우성으로 유전되는 발달질환 중 하나로 대중에게 잘 알려져 있지 않지만 1,000-2,500 명당 한 명의 높은 빈도로 발병한다(국내에도 환자들이 있고 2010년부터 누난증후군 환자를 대상으로하는 성장호르몬 치료는 국민의료보험 적용됨).
주요 증상은 안면기형, 폐동맥 협착과 같은 선천성 심장기형, 작은 키 등이 알려져 있으며 특히, 환자 중 50%가량이 다양한 형태의 학습장애를 보인다. 하지만 누난증후군과 연관된 학습장애에 대한 신경생물학적 메커니즘에 대한 연구는 거의 이루어지지 않았고, 따라서 이에 대한 치료법은 존재하지 않는다.
누난증후군은 Ras-Erk 신호전달체계의 이상에 의해 발생하는데 이와 유사한 질병으로는 신경섬유종 1형 (NF1), 레오파트 증후군, CFC 증후군 등이 알려져 있다. 이들 모두 Ras 경로에 문제가 생겨 발생하는 발달질환으로 누난증후군과 이들을 아울러 Ras질병(Rasopathy)라고 부르기도 한다.
2. 연구내용
본 연구에서는 누난증후군 환자들에게서 발견되는 것과 동일한 돌연변이 유전자 (PTPN11D61G, PTPN11N308D)를 가진 돌연변이 생쥐(knock-in mice)를 사용하였다. 우선, 돌연변이 생쥐들이 학습장애를 보이는지를 행동실험을 통해 분석하였는데, 누난증후군 생쥐들은 공간기억을 측정하는 모리스 수중미로 실험에서 큰 장애를 보였다. 이러한 행동장애가 PTPN11 유전자 변이가 뇌 기능에 영향을 미쳐 발생하는 것인지 확인하기 위해 정상적인 생쥐의 뇌 해마 부위에 돌연변이 PTPN11을 과발현 시켰을 때도 동일하게 수중미로 실험에서 장애를 유도할 수 있었다.
생화학적 분석을 통해 돌연변이 PTPN11이 발현되면 Ras-Erk 신호경로가 비정상적으로 활성화되는 것을 밝혔으며 이는 후시냅스 뉴런에 발현되는 중요한 수용체 중 하나인 GluA1 수용체의 세포표면으로 이동을 비정상적으로 증가시키는 원인이 되었다. GluA1이 세포표면에 비정상적으로 많아짐에 따라 시냅스 가소성에 문제가 생기게 되고 이는 곧바로 학습과 기억 장애를 유도하는 것이다.
연구팀은 Ras-Erk 활성을 저해시키는 약물을 이용하여 이러한 문제들을 해결할 수 있는지 살펴보았는데 FDA 승인 약물인 스타틴을 사용하였다. 스타틴은 콜레스테롤 합성과정에 관여하는 HMG-Co 환원효소 억제제로 임상에서는 고지혈증 치료제로 사용되는 약물인데, 연구팀은 이 약물이 뇌세포의 Ras 경로 활성을 낮출 수 있음을 발견하고 이를 누난증후군 치료에 적용하였다. 누난증후군 모델 생쥐(성체)에 스타틴을 투여하였더니 돌연변이 생쥐들이 수중미로 실험에서 대조군과 같은 정상적인 학습과 기억 능력을 보였다. 또한 이들 뇌에서 시냅스 가소성도 정상적으로 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
기존에는 발달질환이라고 하면 발달 초기 과정에 문제가 생겨 발생하는 것으로 성인이 된 후에는 치료하기 어려운 것으로 생각되었으나 본 연구에서는 성체 모델 생쥐에 스타틴을 투여하여 신호전달경로를 바로잡아 학습장애를 개선시킬 수 있음을 보였다.
3. 기대효과
누난증후군과 연관된 학습장애의 원인과 치료법에 대한 최초의 연구로 향후 임상연구로 발전될 가능성을 가지고 있다. 또한 다양한 라스질병 중 가장 흔하게 나타나는 누난증후군에 대한 연구는 다른 관련 질병과 연관된 학습장애 연구와 치료제 개발에도 파급효과를 가질 것으로 기대된다. 또한 Ras-Erk 신호경로가 뇌인지 기능에 미치는 영향에 대한 연구에도 기여할 것으로 기대된다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
누난증후군과 연관된 학습장애의 원인과 치료법에 대한 생쥐모델을 이용한 최초의 연구이다.
어디에 쓸 수 있나
누난증후군과 관련 질병들과 연관된 학습장애 치료법 개발에 활용될 수 있음.
실용화를 위한 과제는
동물모델을 이용한 연구결과이므로 철저한 임상연구를 거쳐야 함.
그림. 누난증후군 모델생쥐와 정상생쥐의 수중미로 실험 결과
분석결과 그래프(위) 및 수중미로 중 생쥐 움직임을 나타낸 열영상지도(Heat map)(아래).
정상생쥐의 경우 타겟(검은 동그라미)을 잘 찾아가는데 비해 돌연변이 생쥐는 타겟과 상관없는 위치에서 많은 시간을 보냄.
Journal reference
Mechanism and treatment for learning and memory deficits in mouse models of Noonan syndrome
Yong-Seok Lee, Dan Ehninger, Miou Zhou, Jun-Young Oh, Minkyung Kang, Chuljung Kwak, Hyun-Hee Ryu, Delana Butz, Toshiyuki Araki, Ying Cai, J Balaji, Yoshitake Sano, Christine I Nam, Hyong Kyu Kim, Bong-Kiun Kaang, Corinna Burger, Benjamin G Neel & Alcino J Silva
Nature Neuroscience (2014) doi:10.1038/nn.3863
본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다.
[기사 오류 신고하기]
