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뇌 신경망의 작동 원리 밝혀 압상스 간질 치료 실마리 찾았다...간질 장애 치료법 탐색의 중요한 이론기반 제시
Bio통신원(미래창조과학부)
- 등록2014.08.12
- 조회3904
국내 연구팀이 압상스 간질의 치료에 대한 중요한 실마리를 제공할 뇌 신경망의 작동 원리를 규명하는데 성공했다.
압상스 간질(Absence seizure)은 수초에서 수십초의 의식상실이 나타나는 비경련성 발작 질환이다. 압상스 간질 발병시 특이적으로 돌발성 이상 뇌파의 일종인 3Hz의 극서파(棘徐波)가 관찰된다.
지금까지 가설에 의하면 이런 이상 뇌파는 시상 망상체의 뇌 신경세포 내외부로 칼슘 이온의 이동을 조절하는 T형 칼슘 이온통로에 의해 한 번에 여러 개의 전기신호를 생성하는 다발성 발화가 주된 원인이 되어 뇌세포의 전반적인 과흥분을 초래하기 때문인 것으로 받아들여져 왔다.
연구진은 다발성 발화와 압상스 간질의 관계를 확인하기 위해 유전자 적중 기술(Gene targeting)을 활용하여 T형 칼슘 이온통로(cav3.3)를 제거한 생쥐를 제작 후 압상스 간질을 유도하는 실험을 진행했다.
그 결과, 정상 생쥐에 비해 T형 칼슘 이온통로를 제거하여 다발성 발화가 차단된 생쥐에서 압상스 간질이 더 증가함을 확인하였고, 오히려 단발성 발화가 증가돼 있음을 세계 최초로 밝혀냈다.
이는 기존 가설과 달리 단발성 발화가 압상스 간질의 메커니즘에서 중요한 역할을 하며, 압상스 간질 치료 연구에 있어 주요한 실마리가 될 수 있음을 보여주는 첫 연구다.
이번 연구성과는 미국국립과학원회보(PNAS, IF 9.809)5) 7월 28일자 온라인판에 소개됐다.
신희섭 IBS 인지 및 사회성 연구단장을 주축으로 한국과학기술연구원(KIST) 및 한국연구재단의 세계수준연구센터(WCI)팀도 연구에 참여하였다.
* (논문제목) 생쥐모델에서 시상 망상체에서 나타나는 다발성 발화는 압상스 간질을 일으키는데 있어서 주요 요인은 아니다(Rebound burst firing in the reticular thalamus is not essential for pharmacological absence seizures in mice)
* (제1저자) IBS 인지 및 사회성 연구단 이승은 연구원(KIST-고려대 학연 수료생)
* (교신저자) IBS 인지 및 사회성 연구단 신희섭 단장
연구진은 바이러스 넉다운 기법을 통해서도 T형 칼슘 이온통로의 발현을 억제 후 압상스 간질을 유도하는 실험을 진행했고 앞서 유전자 결손 생쥐실험과 같은 결과를 얻었다.
이 연구는 시상 망상체에서 T형 칼슘 이온통로의 역할을 재조명해야할 필요성을 제기했다는 점에서 큰 의미가 있으며, 앞으로 압상스 간질에서 시상 망상체의 T형 칼슘 이온통로의 역할을 이해하고 간질 장애의 효과적인 치료 방법을 개발하는데 중요한 이론적 기반을 제공할 것으로 기대된다.
신희섭 IBS 인지 및 사회성 연구단장은 “이번 연구는 압상스 간질에 대한 기존 가설에서 벗어나 뇌신경망의 회로를 이해할 수 있는 새로운 기반을 마련한 것으로 평가된다.”고 연구 의의를 밝혔다.
연 구 결 과 개 요
Rebound burst firing in the reticular thalamus is not essential for pharmacological absence seizures in mice
Seung Eun Lee, Jaekwang Lee, Charles Latchoumane, Boyoung Lee, Soo-Jin Oh, Zahangir Alam Saud, Cheongdahm Park, Ning Sun, Eunji Cheong, Chien-Chang Chen, Eui-Ju Choi, C. Justin Lee, and Hee-Sup Shin
(PNAS, published online 28 July 2014)
간질은 많은 뇌신경의 발작적이며 과도한, 동시성의 전기적인 방출로 나타난다. 특히, 압상스 간질은 전조 증상 없이 의식이 잠깐 소멸되고 뇌파는 3초마다 극서파(spike-and-wave discharge)를 방출하는 것이 특징이다.
압상스 간질에 관한 세부 메커니즘은 알 수 없지만, 동물 모델들이 대뇌피질을 향해 규칙적으로 시상 투사가 일어나는 관계를 보여주어, 뇌신경의 흥분하기 쉬운 동시성 방전이 원인이 되는 것으로 보고되고 있다.
압상스 간질 동안에 시상에서부터 대뇌로 연결되는 신경세포는 단발성 발화(tonic firing)가 다발성 발화(burst firing)로 변환되는데, 이 다발성 발화는 T형 칼슘채널을 통한 칼슘 이온의 유입에 의해 유도되며 이러한 과분극에 의한 반동 탈분극은 신경의 진동성에 중요한 역할을 한다.
또한 이러한 신경 진동 메커니즘은 시상 안에서도 나타나게 되는데 시상은 크게 시상 연결(thalamic relay)과 시상 망상(thalamic reticular) 조직으로 나눌 수 있으며, 흥분성 신경과 억제성 신경이 상호 연결되어 있는 구조이며 이들의 발화는 그 자체로 리듬을 형성할 수 있다.
T형 칼슘채널은 3종류의 유형으로 나뉘는데 특히 뇌 부위에 따라 발현이 다르게 나타난다. 시상연결 부위에서는 Cav3.1 유형이, 시상 망상 부위에서는 Cav3.2와 Cav3.3 유형이 주로 발현한다.
그래서 Cav3.3 유전자가 제거된 생쥐에서는 시상 망상 조직에서 다발성 발화가 유전적으로 제거된 것을 의미한다. 다발성 발화가 제거된 생쥐에서 약물 유도 압상스 간질 행동을 보았더니 정상 생쥐보다 극서파가 증가되어있었고, 이는 바이러스 넉다운 실험과 시상 망상에서 발현하는 두 가지 유형의 T형 칼슘채널이 동시에 제거된 생쥐에서도 같은 결과를 얻었다.
이는 시상 망상의 다발성 발화가 극서파를 생성시키고 유지할거라는 기존 가설과는 상반된 행동 결과를 보이는 것이다. 오히려 단발성 발화 패턴이 T 형 칼슘채널이 모두 제거된 생쥐에서 늘어났는데, 이는 압상스 간질에서 단발성 발화 패턴이 기능적 역할을 할 수 있다는 단서를 제시해준다.
결론적으로 이 논문에서는 기존 압상스 간질에 대한 다발성 발화의 기능적 역할을 재고해보고 단발성 발화의 강화가 압상스 간질을 일으키기에 충분하다는 결과를 제시해 주고 있다.
1. T 형 칼슘 채널 유전자 결손 생쥐 제조
T 형 칼슘 채널은 3가지 유형이 있으며 시상 망상에 존재하는 서브타입은 CaV3.2과 CaV3.3의 두 종류이다. 이 중 시상 망상에 많이 발현하는 CaV3.3 유전자 결손 생쥐를 만들기 위한 유전자 지도의 모식도(그림 A)와 유전자 적중 모델을 통해 태어난 생쥐에서 실제 CaV3.3 유전자가 결손 되었음을 보여주는 실험 결과(그림 B, C, D)이다.
2. 시상 망상 뉴런의 전기 생리학적 특징과 압상스 간질 행동
압상스 간질에 있어서 시상 망상 신경세포의 진동적 다발성 발화 (oscillatory Bursts)(그림 A, Cav3.3 WT: Cav3.3 정상생쥐)는 간질을 일으키는 중요한 요인으로 알려져 있었다. 하지만 실제 진동적 다발성 발화가 유전적으로 사라진 생쥐(그림 A, Cav3.3 KO: Cav3.3 유전자 결손 생쥐)에서 압상스 간질이 증가되어 있었다(그림 B, C). 그림 B에서 붉은색 별표는 극서파를 보여주고, 그림 C는 붉은 색 부분이 진할수록 극서파가 증가했음을 보여주는 실험 결과이다.
3. 시상 망상체에서 유전적으로 완전히 다발성 발화가 제거된 생쥐에서의 압상스 간질 행동
T 형 칼슘 채널의 Cav3.2/3.3의 두 가지 유형의 유전자가 동시에 제거된 생쥐에서는 다발성 발화가 전혀 나타나지 않았다(그림 A). 그러나 압상스 간질 행동은 오히려 더 증가됨을 보였다(그림 B, C, D). 또한 전기생리학적으로 다른 종류의 발화 패턴인 단발성 발화(tonic firing)가 증가 되어있음(그림 E, F)을 알 수 있으며 이는 다발성 발화 패턴보다 단발성 발화 패턴이 압상스 간질을 일으키는데 더욱 긴밀한 관련이 있을 것으로 추정해 볼 수 있다.
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