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소음성 난청 치료물질 발굴, 조기 실용화 기대...아주대 의과대학 박상면 교수팀
Bio통신원(미래창조과학부)
국내 연구진이 흔한 직업성 질환이자, 최근 젊은 연령대 환자수가 증가하고 있는 소음성 난청의 치료물질을 발굴하였다. 천식이나 알레르기성 비염 등의 질환과 연관된 일련의 반응이 소음성 난청의 기전과 관련됨을 밝혀냄으로써, 소음성 난청 치료 약물로 현재 사용중인 천식 치료제를 활용할 수 있는 가능성을 제시한 것이다.
아주대 의과대학 박상면 교수(교신저자)와 박정섭 박사(제1저자, 현 스웨덴 카롤린스카 의과대학 생리-약리학교실)가 주도하고, 동일 대학 주일로, 우현구 교수가 참여한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 선도연구센터지원사업의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 미 국립과학원회보(PNAS) 6월23일자 온라인판에 게재되었다. (현지시간 기준)
(논문명 : Role of cysteinyl leukotriene signaling in a mouse model of noise-induced cochlear injury)
최근 소음성 난청 치료에 대한 관심이 늘고 있으나, 귀마개 등으로 소음을 회피하는 방법 외에 다른 치료법이 없는 실정이다. 소음을 막기 위한 귀마개 착용은 작업장이나 일상생활 등에서 불편을 가중시키기 때문에 약물치료 등에 대한 요구가 지속되고 있다.
연구팀은 천식 등에 관여하는 것으로 알려진 시스테인 류코트리엔 신호전달계*가 소음에 의해 활성화되며, 결국에는 청각기관 손상을 유발할 수 있음을 밝혀냈다.
* 시스테인 류코트리엔 신호전달계(Cysteinyl leukotriene signaling) : 천식이나 알레르기성 비염 같은 알레르기성 호흡기 질환에 관여하는 염증매개 물질인 시스테인 류코트리엔에 의해 기관지나 코 점막 등의 표적기관에서 염증을 유발시키는 과정
내이의 달팽이관에 류코트리엔 수용체가 존재하며, 소음에 노출되면 류코트리엔 합성효소가 활성화되는 것은 알려져 있었다.
연구팀은 활성화된 시스테인 류코트리엔이 세포의 단백질을 분해하는 효소인 MMP-3*의 활성을 증가시키며, 이 효소가 청력손상에 관여하는 일련의 반응 기전을 밝혀냈다.
* 기질금속단백질 분해효소(matrix metalloproteinase, MMP) : 세포의 기질을 분해하는 효소의 총칭으로 조직재생, 암전이, 염증발생 과정 등에 관여함
이에 연구팀은 시스테인 류코트리엔 신호전달계를 억제함으로써 천식 치료 등에 활용되는 몬테루카스트* 등의 약물이 소음성 난청 치료에도 적용될 수 있을 것으로 보고 생쥐를 이용한 실험을 수행하였다.
소음에 노출시킨 생쥐에 몬테루카스트를 투여하자, 청력 감소가 줄어들고, 청각세포의 사멸도 감소하는 것으로 나타났다.
* 몬테루카스트 : 제1형 시스테인 류코트리엔 수용체(CysLTR1)의 활성화를 억제시키는 물질로 주로 천식이나 알레르기성 비염의 치료에 사용되고 있다.
이번 연구결과로 천식 치료제로 이미 쓰이고 있는 몬테루카스트*의 소음성 난청 치료제로서의 가능성이 주목받을 것으로 기대된다.
동 사례는 판매중 또는 다른 용도로 임상시험을 통과한 약물들의 새로운 효능을 탐색, 약물의 용도를 확장하는 신약재창출(drug repositioning)의 대표사례*가 될 수 있을 것으로 기대된다.
* (사례) 해열진통제인 아스피린을 심장병예방에 활용, 폐동맥성 고혈압 치료제인 비아그라를 발기부전 약물로 활용, 경구용 고혈압치료제인 미녹시딜(마이녹실)을 뿌리는 대머리 치료제로 활용, 심각한 부작용으로 퇴출된 탈리도미드가 혈액암치료(다발성 골수증)에 효과가 입증되어 재개발
제1저자 박정섭 박사는 이비인후과 전문의이자, 기초의과학연구센터(MRC), 아주대 의사과학자 프로그램 등으로 학위를 받은 의사과학자로서 임상의 경험과 기초의과학 연구를 융합하여 전혀 상관이 없어 보이는 천식(비염) 치료와 난청 치료의 연관성을 발견하였으며,
교신저자인 박상면 교수는 “동 연구성과는 단기간에 임상시험이 가능하며, 수 년 이내에 새로운 치료제로 개발될 것으로 기대한다”고 밝혔다.
연 구 결 과 개 요
1. 연구배경
소음성 난청은 가장 흔한 직업 환경 의학적 질환의 하나이며, 또한 노인성 난청의 주요한 기여 인자이기도 하다. 게다가 우리나라는 남성의 군 의무복무제도로 인하여 많은 수의 잠재적인 환자군이 지속적으로 형성되는 특수한 환경을 가지고 있다. 또한 젊은 연령대의 이어폰 사용 증가로 발생 연령대가 낮아지고 있어 소음성 난청 발생초기에 청력소실 진행을 억제할 수 있는 치료법 개발에 대한 요구가 지속되고 있다.
류코트리엔(Leukotriene, LT)은 강력한 지질중개 물질로서 다양한 면역성, 염증성 자극에 의한 반응으로 아라키돈산(arachidonic acid)에서 유래된다. 류코트리엔 수용체는 대표적인 G단백 결합수용체(G-protein coupled receptor; GPCR)로서 세포 내 칼슘농도 증가를 유도하며 류코트리엔 합성 효소인 5-지방산화효소(5-lipoxygenase; 5-LOX)와 LTC4 합성효소에 의해 생성된 시스테인 류코트리엔(cysteinyl leukotrienes; CysLTs)이 주로 천식, 알레르기성 비염 등과 같은 알레르기성 기도 질환의 증상을 유발시키므로 제1형 시스테인 류코트리엔 수용체(cysteinyl leukotriene type 1 receptor; CysLTR1) 길항제인 몬테루카스트(montelukast)등의 류코트리엔 수용체 길항제(leukotriene receptor antagonist ; LTRA)를 이용하여 이러한 신호전달을 억제하는 것이 주요한 치료법으로 이용되고 있다. 최근에는 이 신호전달계가 심혈관계 및 뇌혈관계 질환, 악성종양, 섬유화질환 등의 발병에 관여하는 것으로 밝혀져 약물의 적용범위가 확장되는 추세이다. 청각기관인 내이의 달팽이관에서도 류코트리엔 수용체가 존재하며 소음노출 후 5-LOX의 변화가 유도됨이 보고되어 있으므로 소음성 난청에서 류코트리엔 신호전달계가 가지는 역할을 명확히 규명하고 치료에 응용하는 것이 필요하다.
2. 연구내용
생쥐를 112dB 크기의 소음에 3시간 동안 노출시킨 후 4종의 류코트리엔 수용체의 유전자 발현을 시간대별로 측정한 결과 CysLTR1만이 3일 후에 유의하게 증가함이 확인되었다. 또한 면역조직화학검사로 단백질 발현을 확인한 결과, 증가된 CysLTR1은 주로 나선인대(Spiral ligament)와 코르티 기관(Organ of Corti)에 분포하였다. 5-LOX 유전자 발현뿐만 아니라 CysLTs의 조직 내 농도도 동일한 시간대에 증가함이 관찰되었다.
이를 토대로 소음 노출 직후부터 4일간 LTRA인 몬테루카스트를 투여한 결과, 비투여군에 비하여 투여군에서 청력 소실이 감소되었으며 청각세포의 사멸도 감소되었다. 활성화된 시스테인 류코트리엔 신호전달계의 하위단계에 연관된 표적을 발굴하기 위해 차세대 염기서열분석기법인 RNA-seq을 이용하여 정상대조군, 소음노출군, 소음노출 후 몬테루카스트 투여군, 몬테루카스트 투여 대조군에서 서로 다른 유의 유전자(differentially expressed gene)를 확인한 결과, 12종의 유전자가 선별되었다. 이 중 기질금속단백질 분해효소중 하나인 MMP-3(matrix metalloproteinase-3)의 발현이 소음 노출에 의해 증가하고 몬테루카스트 투여에 의하여 증가가 억제되었다.
난청 발생 과정에서 MMP-3의 역할을 확인하고자 소음 노출 후 MMP-3 저해제(MMP-3 inhibitor)를 투여한 결과 MMP-3가 시스테인 류코트리엔 하위단계에서 청력 손상에 관여함을 확인하였다. 따라서 본 연구는 달팽이관에서 유해한 소음 자극에 의해 시스테인 류코트리엔 신호전달계가 활성화되며 이 과정에 의해 활성화된 MMP-3를 LTRA에 의해 약화시킴으로써 청력을 보존할 수 있다는 새로운 기전을 밝힌 것이다.
3. 기대효과
청각기관에서 시스테인 류코트리엔 신호전달계를 표적으로 하는 신약 후보물질 발굴 등을 위한 후속연구로의 연계가 기대된다. 현재까지 귀마개를 사용한 예방요법 이외의 뚜렷한 치료법이 없는 소음성 난청환자에서 기존 치료의 단점을 보완하고자 몬테루카스트가 15년 이상 알레르기성 질환 환자에서 안전하게 처방된 경험을 바탕으로 빠른 임상 시험이 가능하기 때문에 신약 재창출 과정을 통하여 예상하지 못한 소음에 노출된 환자들에서도 청력 보존을 위한 경제적이며 효과적인 약물 치료가 가능할 것으로 기대된다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
기존에는 시스테인 류코트리엔 신호전달계가 천식 등 알레르기성 호흡기 질환에 주로 관여한다고 알려져 있었으나, 본 연구를 통해 소음성 난청의 발생에도 중요한 역할을 수행하는 것이 밝혀짐
어디에 쓸 수 있나
아직 치료법이 정립되지 않은 소음성 난청 환자의 급성기 치료에 응용 가능할 것으로 기대됨
실용화까지 필요한 시간은
시스테인 류코트리엔 신호전달계를 차단하는 몬테루카스트라는 약물이 15년 이상 안전하게 처방되어 왔기 때문에 임상시험 통과 여부에 따라 조기 실용화가 가능할 것으로 기대됨
실용화를 위한 과제는
임상시험을 위한 소음 노출 대상 및 방법을 선정하는 것이 가장 중요한 선결 과제이며 윤리적 문제도 고려해야함
연구를 시작한 계기는
소음노출 후 난청이 발생하여 내원한 환자군에서 안전하고 효과적인 약제가 개발되어 있지 않아 경험적인 스테로이드 처방으로 치료하며 한계를 느끼고 새로운 치료표적 발굴에 대한 필요성을 절감하였음. 또한 이비인후과 영역에서 알레르기성 비염 환자의 중요도가 높기 때문에 류코트리엔 신호전달계에 흥미가 많았음
에피소드가 있다면
가장 핵심적인 결과 중 하나인 RNA 서열분석을 수행하며 뼈 안에 구조를 이루고 있는 달팽이관의 해부학적 특성상 RNA 추출시 RNA 불안정성 때문에 정성검사를 반년 이상 통과하지 못해 실험이 중단될 위기에 놓였었으나 수차례에 걸쳐 추출과정을 수정하여 성공함
꼭 이루고 싶은 목표는
새로운 분야인 시간-청각학(chrono-audiology)을 소음성 난청을 비롯한 다양한 난청질환에 접목하여 많은 기초연구 성과를 도출하고 나아가 난청 환자 치료에 응용하고자 함
신진연구자를 위한 한마디
본 연구수행 과정에서 여러 연구자들과 교류하며 적합한 방향을 찾았던 것이 성공의 열쇠라 생각됩니다. 잘 안 풀리는 부분이 있거나 아이디어가 필요할 땐 주변 동료나 교수님들과 수시로 질문과 토론을 가져보기를 권합니다.
그림. 청각세포에서의 몬테루카스트 투여 효과
(A,B) 소음 노출 후 몬테루카스트 투여한 경우(Montelukast)와 투여하지 않은 경우(Noise-only) 각각에 대해 소음에 대한 뇌간유발반응*을 살펴본 결과 두 경우 모두 일시적 청각손실(A)은 나타나지만 몬테루카스트 투여시 영구적 청각손실(B)은 보호가 됨을 확인함.
(C,D,E) 소음 노출 후 몬테루카스트에 의해 청각세포의 생존율이 높아졌음을 청각세포의 핵 염색(푸른색)과 액틴 염색(붉은색)을 통해 확인하였으며(C, D), 청각세포 섬모의 손상여부를 전자현미경을 통해서도 확인(E)하였다.
※ 뇌간유발반응(ABR, Auditory Brainstem Response) : 음자극 후 내이 청신경 및 뇌간핵 등의 청각 전달로에서 발생하는 반응을 평가하는 검사로 환자의 청각 역치의 평가와 난청의 유형을 구별할 수 있고 청신경 병변의 이상 유무를 평가하는데 있어서 높은 민감도를 보이는 검사.
Journal reference
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, published ahead of print June 23, 2014 | doi:10.1073/pnas.1402261111
Role of cysteinyl leukotriene signaling in a mouse model of noise-induced cochlear injury
Jung-Sub Park, Seo-Jun Kang, Mi-kyoung Seo, Ilo Joua, Hyun Goo Wood, and Sang Myun Parka
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