- KIST, 뇌 면역세포의 노폐물 제거 능력 높이는 새로운 경로 규명
- 독성물질로 알려진 ‘퀴놀린산’, 낮은 농도에서 오히려 뇌 청소 기능 활성화
- 치매 마우스 뇌의 유해 단백질 감소·기억 능력 회복…신약 개발 가능성 제시

알츠하이머 치매는 뇌에 아밀로이드 베타 등 독성 단백질이 쌓여 신경세포를 손상시키는 질환이다. 독성 단백질을 제거하기 위한 연구가 이어져 왔지만, 나이가 들수록 뇌의 청소 기능 자체가 떨어지는 근본적인 문제를 해결하기는 쉽지 않았다. 국내 연구진이 치매 뇌의 청소세포를 다시 활성화하는 새로운 원리를 밝혀냈다.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 오상록) 뇌질환연구단 류훈 책임연구원·생체분자인식연구센터 이현범 책임연구원 연구팀은 미국 보스턴대학교 의과대학 이정희 교수팀과 공동으로, 뇌 면역세포인 미세아교세포의 노폐물 제거 능력을 높여 치매 원인 단백질을 청소하는 새로운 경로를 규명했다고 밝혔다.

연구팀이 주목한 것은 뇌 속 대사물질인 ‘퀴놀린산(Quinolinic Acid, QA)’이다. 퀴놀린산은 농도가 높을 때 신경세포를 손상시키는 물질로 알려져 있다. 하지만 연구팀은 낮은 농도에서는 오히려 미세아교세포의 청소 능력을 높이는 ‘반전 효과’가 나타난다는 사실을 세계 최초로 확인했다.

소량의 퀴놀린산이 미세아교세포를 자극하면 세포막을 구성하는 인지질*을 만드는 경로의 핵심 효소가 활성화된다. 새로 만들어진 인지질(PE 인지질)이 세포막을 유연하게 만들면서, 노폐물 제거 자가포식 과정에 관여하는 단백질(GABARAP)과 결합해 면역세포가 뇌 속 독성 단백질을 더 잘 포획하고 분해하도록 돕는다. 적은 양의 유해 물질이나 독소가 오히려 생체의 방어 능력을 높이는 ‘호르메시스(Hormesis)’ 효과다. 연구팀은 이 새로운 청소 경로를 ‘GAP(GABARAP-Assoicated Phagocytosis, GAP)’이라고 이름 붙였다.
*인지질(Phospholipid): 세포막을 구성하는 주요 지방 성분으로, 세포의 형태와 유연성 및 물질 수송을 조절함

실제 알츠하이머 치매 마우스 모델의 뇌에 저농도의 퀴놀린산을 국소 투여한 결과, 수일 만에 해마의 아밀로이드 베타 플라크가 유의하게 감소했다. 손상됐던 신경세포 연결도 회복됐으며, 단기·장기 기억 능력도 정상 마우스 수준으로 개선됐다.

이번 연구는 퀴놀린산 자체를 치료제로 사용하는 것이 아니라, 퀴놀린산이 작동시키는 뇌의 ‘청소 시스템’만 선택적으로 활성화하는 새로운 치매 치료 전략으로 이어질 수 있다. 향후 미세아교세포의 노폐물 제거 능력을 높이는 신약 개발뿐 아니라, 파킨슨병·헌팅턴병처럼 독성 단백질이 쌓이는 다른 퇴행성 뇌질환 치료에도 적용될 가능성이 있다.

이번 성과는 뇌의 자체 회복·청소 능력에 주목해 퇴행성 뇌질환 치료의 새로운 패러다임을 제시한 연구로, KIST 뇌과학연구소가 ‘난치성 뇌질환 극복을 통한 국민 뇌 건강 실현’을 목표로 추진하는 임무중심연구의 결실이다.

KIST 류훈 책임연구원은 “치매 악화 물질로만 알려졌던 대사물질이 낮은 농도에서는 오히려 뇌 면역세포의 회복력을 높이는 신호로 작용할 수 있음을 밝혔다”며, “뇌 면역세포의 대사와 청소 기능을 활용한 새로운 치매 치료 전략을 제시했다는 데 의미가 있다”고 밝혔다.

KIST 이현범 책임연구원은 “앞으로 미세아교세포의 청소 시스템을 선택적으로 활성화하는 치료 후보물질을 발굴하고, 제약·바이오 기업과 협력해 전임상 검증과 기술이전을 추진할 계획”이라고 말했다.

본 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단 중견연구자지원사업 및 세종과학펠로우십(RS-2022-NR070632, 2021R1C1C2095827), KIST 주요사업(26E0122, 26Z9001, 26E0142) 지원을 받아 수행됐다. 이번 연구 성과는 국제 학술지 「Signal Transduction and Targeted Therapy」 (IF 81.2, JCR 상위 0.2%) 최신호에 게재됐다.

* 논문명 : Targeting the microglial phosphatidylethanolamine synthesis pathway promotes GABARAP-associated phagocytosis and Aβ clearance in Alzheimer's disease

연구배경
알츠하이머병(AD)은 나이가 들면서 발병하는 대표적인 퇴행성 뇌 질환으로, 뇌 속에 독성 단백질인 아밀로이드 베타(Aβ)가 비정상적으로 축적되고 염증 반응이 일어나 신경세포가 손상되면서 발병합니다. 뇌 내 면역세포인 미세아교세포는 평상시 뇌 속의 위험 인자를 감시하고 이러한 독성 노폐물을 잡아먹어 청소하는 핵심적인 역할을 수행하지만, 질환이 진행되고 대사적 재프로그래밍(metabolic reprogramming)을 겪으면서 고유의 보호 능력을 상실하고 식세포 작용 효율이 떨어지는 병리적 상태로 변하게 됩니다.

이러한 알츠하이머병의 대사 이상 과정 중 하나로 뇌 속에서 트립토판이 카타볼리즘 경로를 거치며 생성되는 대사산물인 '퀴놀린산(QA)'의 수치가 비정상적으로 증가하는 현상이 나타납니다. 기존 학계에서 퀴놀린산은 일정 농도 이상 쌓일 경우 신경세포의 NMDA 수용체를 과자극하여 칼슘 항상성을 깨뜨리고 타우 단백질 과인산화를 유도하는 등 치매를 악화시키는 악명 높은 신경독소로만 간주되어 왔으며, 치매 및 노화 마이크로 환경에서 미세아교세포의 기능에 미치는 영향은 제대로 규명되지 않은 상태였습니다.

연구내용
본 연구팀은 생리적인 저농도의 퀴놀린산 자극이 역설적으로 미세아교세포의 방어 및 청소 시스템을 각성시키는 '호르메시스(Hormesis)' 효과를 발휘한다는 사실을 최초로 규명 해냈습니다. 이는 동양의 유서 깊은 격언인 '이독공독(以毒攻毒)'처럼, 독성 물질로 알려진 성분이 적절한 양으로 투여될 때는 미세아교세포의 자가분비(autocrine) 자극제로 작용하여 대사 스트레스에 대한 적응 반응을 유도하고 아밀로이드 베타 제거를 촉진함을 증명한 성과입니다.

구체적인 신호 전달 기전으로 소량의 퀴놀린산은 미세아교세포의 인지질 대사 경로인 '케네디 경로(Kennedy pathway)'를 활성화하여 세포막의 유연성을 증가시킵니다. 퀴놀린산 신호에 의해 케네디 경로의 핵심 효소인 ETNK1과 EPT1의 발현이 유도되면 세포막을 구성하는 포스파티딜에탄올아민(PE, Phosphatidylethanolamine) 인지질 성분이 대량으로 합성되는데, 이로 인해 미세아교세포의 세포막 표면 거칠기와 구조적 복잡성이 역동적으로 변화하며 노폐물을 삼키기 용이한 형태로 최적화 됩니다. 이와 동시에 퀴놀린산은 자가포식 관련 단백질인 'GABARAP' 유전자의 발현을 유도하고, 새로 합성된 PE 인지질과의 결합(지질화)을 촉진합니다. 지질화된 GABARAP-PE 결합체는 세포막 가장자리로 빠르게 이동하여 아밀로이드 베타 올리고머를 포획하고 분해 주머니인 리소좀으로 수송하는 'GABARAP 매개 식세포 작용(GAP, GABARAP-associated phagocytosis)'을 가동하는데, 이는 기존에 알려진 일반적인 LC3 단백질 중심의 LAP 경로와 구별되는 독자적인 고효율 청소 통로임이 밝혀졌습니다.  

또한 알츠하이머 치매 마우스 모델 실험을 통해 이러한 GAP 경로의 실제 치료 효과 가능성을 최종 검증했습니다. 생리적 저농도의 퀴놀린산을 투여했을 때 뇌 조직 내 아밀로이드 플라크 부하가 유의적으로 감소하고 미세아교세포의 가지 돌기가 정교하게 발달하는 식세포 표현형이 유도되었으며, 시냅스 밀도 복원과 인지 기능 및 기억력 회복으로 이어졌습니다. 반면 미세아교세포 내 GABARAP 유전자를 인위적으로 억제한 동물 모델에서는 플라크가 축적되고 퀴놀린산의 보호 효과가 완전히 사라져 본 기전의 결정적 역할을 입증했습니다.

기대효과
이번 연구는 그동안 치매의 악화 인자이자 순수한 신경독소로만 치부되던 퀴놀린산의 숨겨진 유익한 기능을 발견함으로써, 뇌 속 대사산물을 바라보는 기존의 '신경세포 중심' 시각을 '교세포 중심 대사 적응'으로 전환하는 중요한 학술적 패러다임을 제시했습니다. 물질의 생물학적 영향이 절대적인 것이 아니라 농도와 세포 미세환경에 따라 완전히 역전될 수 있음을 보여준 선도적 지표입니다. 또한 알츠하이머 치매 치료제 개발을 위한 새로운 분자 표적으로 미세아교세포 고유의 인지질 대사 경로와 GABARAP 기반의 GAP 경로를 정밀하게 제시했습니다.  

궁극적으로 본 연구에서 규명한 메커니즘은 알츠하이머병뿐만 아니라 나이가 들면서 대사 이상과 독성 단백질 축적을 공통적으로 동반하는 다양한 퇴행성 뇌 질환의 병리 완화에도 폭넓게 기여할 수 있습니다. 세포 내 노폐물을 청소하고 항상성을 유지하는 기전의 이해를 넓힘으로써 노화된 뇌의 내재적 회복력(resilience)을 증진하는 기초 및 임상 의학 발전에 크게 이바지할 것으로 기대됩니다.

연구결과 문답

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
알츠하이머성 치매는 전 세계적으로 발병률이 급격히 증가하고 있는 치명적인 퇴행성 뇌 질환으로, 대뇌 피질과 해마에 아밀로이드 베타(Aβ) 오합체와 같은 독성 단백질이 쌓이면서 신경세포 손상과 기억력 감퇴를 유발합니다. 뇌 속의 일차 면역세포인 미세아교세포(Microglia)는 이러한 독성 노폐물을 잡아먹어 청소(식세포 작용)하는 방어 임무를 수행하지만, 질환이 진행됨에 따라 대사적 재프로그래밍을 겪으며 고유의 청소 능력을 상실하게 됩니다. 그동안 학계에서는 치매 환경에서 미세아교세포의 지질 대사와 신호 전달 메커니즘이 청소 기능에 어떻게 관여하는지 명확히 밝혀내지 못했습니다. 이에 연구팀은 노화 및 치매 뇌에서 축적되는 트립토판 대사산물인 '퀴놀린산(QA)'에 주목하였으며, 기존에 신경독소로만 알려진 이 물질이 역설적으로 소량 존재할 때는 미세아교세포의 대사 시스템을 자극해 이로운 효과를 내는 호메시스(Hormesis, 이독공독) 반응을 유도할 것이라는 가설을 세우고 연구를 시작했습니다. 궁극적으로는 미세아교세포 내부의 인지질 합성 경로를 활성화하여 치매의 원인인 아밀로이드 베타 플라크를 효과적으로 제거할 수 있는 새로운 조절 기전을 증명하고자 했습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
본 연구는 세계 최초로 알츠하이머성 치매 마이크로 환경에서 생리적 저농도의 퀴놀린산이 미세아교세포의 인지질 합성 공장인 '케네디 경로(Kennedy pathway)'를 직접 활성화한다는 사실을 발견했습니다. 연구팀은 퀴놀린산 자극에 의해 인지질 합성 효소인 ETNK1과 EPT1이 유도되어 세포막 유연성을 높이는 피이(PE) 인지질이 대량 합성됨을 확인했습니다. 나아가, 이렇게 생산된 PE 인지질이 노폐물 수송 단백질인 GABARAP과 결합(지질화)하여 기존의 일반적인 LAP 청소 경로와 구별되는 독자적인 ‘GABARAP 매개 식세포 작용(GAP)’ 통로를 개방함을 분자생물학적으로 규명했습니다. 최종적으로 치매 동물 모델에서 GAP 경로를 가동해 아밀로이드 플라크 부하를 유의미하게 줄이고 시냅스 밀도와 인지 능력을 정상 수준으로 회복시키는 데 성공했습니다. 이는 기존의 신경세포 중심 혹은 단순 염증 억제 접근법에서 완전히 벗어나, 미세아교세포 고유의 인지질 대사 조절을 통한 치매 치료라는 새로운 패러다임을 제시한 성과입니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나?
미세아교세포의 케네디 경로 및 GABARAP 매개 식세포 작용(GAP) 기전이 규명됨에 따라, 뇌 속 면역세포의 노폐물 청소 능력을 정밀하게 제어할 수 있는 표적 치료법 개발이 가능해집니다. 실용화가 이루어진다면 퀴놀린산의 신경독성 부작용은 철저히 배제하면서, 미세아교세포 내의 ETNK1, EPT1 효소나 GABARAP 지질화 단계만 선택적으로 자극하는 안전한 소분자 화합물 유도제 또는 면역 세포 치료제로 활용될 수 있습니다. 이는 알츠하이머병뿐만 아니라 나이가 들면서 독성 단백질 축적과 인지질 대사 이상을 공통으로 동반하는 파킨슨병, 헌팅턴병 등 다양한 퇴행성 뇌 질환 환자들에게 혁신적인 맞춤형 치료 대안을 제공할 것입니다. 더불어 세포 생물학적으로 비전형적 자가포식 메커니즘과 면역-지질 대사 간의 상호작용 이해를 정밀하게 증진시켜 학계 전반의 기초 연구 발전을 이끌 수 있습니다.

□ 기대효과와 실용화를 위한 과제는?
본 연구는 뇌 속 대사부산물을 단순한 독소에서 면역 세포의 회복력을 깨우는 신호 전달 분자로 재해석하여 퇴행성 뇌 질환 치료의 새로운 지평을 열었으며, 노화된 뇌의 내재적 회복력을 증진할 수 있는 강력한 잠재력을 지니고 있습니다. 실제 치료제로서 실용화 단계에 도달하기 위해서는 유전자 변형 쥐 모델에서 확인된 우수한 아밀로이드 베타 제거 효과와 인지 기능 회복 성과를 바탕으로, 향후 인간을 대상으로 한 안전성 검증 및 임상 연구 실행으로 이어져야 합니다. 또한, 미세아교세포에 부작용 없이 선택적으로 작용할 수 있는 신약 후보 물질을 발굴하고, 대량 생산 공정 및 규제 승인 절차를 체계적으로 해결해 나가야 합니다. 성공적인 상용화를 위해서는 KIST 첨단바이오분자인식연구센터와 뇌과학연구소, 그리고 을지대 의대 등 다학제 간의 지속적인 글로벌 협력 연구와 전임상 지원이 필수적 과제입니다.

용어 설명
1. 알츠하이머성 치매 (Alzheimer’s disease)
고령화 사회에서 가장 빈번하게 발생하는 퇴행성 뇌 질환으로, 대뇌 피질과 해마에 독성 단백질이 비정상적으로 응집 및 축적되어 신경세포가 손상되면서 발병합니다. 아밀로이드 플라크 형성 및 타우 단백질의 과인산화 등이 주요 병리적 특징이며, 진행성 인지 기능 저하와 기억력 상실을 유발하여 결국에는 매우 단순한 일상 작업 수행 능력마저 잃어버리게 만드는 대표적인 치매 질환입니다.  

2. 미세아교세포 (Microglia)
중추신경계인 뇌와 척수에 상주하는 고유의 뇌 면역세포이자 교세포로, 평상시에는 뇌 속 미세환경을 끊임없이 감시하고 신경세포의 시냅스 활동을 모니터링하는 역할을 수행합니다. 뇌 안의 위험 신호나 병원체, 죽은 세포뿐만 아니라 치매를 유발하는 아밀로이드 베타와 같은 독성 단백질을 삼켜 제거하는 식세포 작용을 담당하여 뇌 내 항상성을 유지하는 일종의 '뇌 속 청소부' 역할을 합니다.  

3. 퀴놀린산 (Quinolinic acid, QA)
필수 아미노산인 트립토판이 체내에서 키누레닌 경로를 거쳐 대사되는 과정에서 생성되는 부산물 분자입니다. 학계에서는 일정 농도 이상 쌓이면 신경세포를 사멸시키고 염증을 일으키는 대표적인 신경독소 물질로만 알려져 왔으나, 본 연구를 통해 생리적인 저농도 조건에서는 역설적으로 미세아교세포를 자극해 이로운 효과를 내는 호메시스 반응 유도 분자로 작용할 수 있음이 세계 최초로 밝혀졌습니다.  

4. 케네디 경로 (Kennedy pathway)
세포막을 구성하는 핵심 인지질 성분 중 하나인 피이(PE)를 세포 내에서 처음부터 새롭게 만들어내는 고유의 생합성 대사 경로입니다. 미세아교세포 내에서 이 경로가 가동되면 유연한 불포화 지방산이 풍부한 인지질이 다량 생성되며, 이를 통해 면역세포의 막 구조와 역동성을 변화시켜 외부 독성 물질을 효과적으로 집어삼킬 수 있는 환경을 조성합니다.  

5. GABARAP 매개 식세포 작용 (GABARAP-associated phagocytosis, GAP)
새로 합성된 피이 인지질과 세포 내 노폐물 수송 단백질인 GABARAP이 결합하여 세포막 가장자리에서 독성 단백질을 선택적으로 삼켜 분해하는 비전형적 자가포식 결합 청소 기전입니다. 기존 학계에 잘 알려진 클래식한 LC3 단백질 중심의 청소 경로와 완벽히 구별되는 고효율 신규 경로이며, 알츠하이머 치매로 인한 신경퇴행 환경에서 미세아교세포의 청소 기능을 유지하고 아밀로이드 베타를 제거하는 핵심 시스템입니다.