- KAIST-서울성모병원-건양대 의대, 활성형 비타민 A 대사체 ‘ATRA’가 암세포 직접 공격하는 핵심 면역세포인 CD8 T세포의 ‘말기 탈진’ 억제하는 원리 규명
- 면역세포의 ‘기능 유지 스위치’ 활성화해 암과 오래 싸워도 항암 기능 유지
- 생쥐 뇌종양 모델에서 기존 항-PD-1 면역치료(암세포가 면역세포에 거는 ‘브레이크’를 풀어주는 치료)와 병용 시 치료 효과 높이고 재발성 뇌종양 억제 가능성 확인

암과 오래 싸운 면역세포는 결국 지쳐 공격력을 잃는다. 특히 악성 뇌종양에서는 이런 ‘면역세포 탈진’ 때문에 면역항암제도 제대로 힘을 쓰지 못한다. KAIST 연구진이 세포의 성장과 면역 기능을 조절하는 비타민 A 유래 물질 ‘올트랜스 레티노산(ATRA)’을 활용해 면역세포가 완전히 지치는 것을 막고, 기존 면역항암제의 효과까지 높일 수 있는 가능성을 찾았다.

KAIST(총장 배충식)는 생명과학과 이흥규 교수 연구팀이 서울성모병원·건양대학교 의과대학 공동연구진과 함께, 비타민 A가 우리 몸에서 실제 기능을 할 수 있는 형태로 바뀐 활성형 대사체의 하나인 ‘올트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid, ATRA)’이 뇌종양 안에서 암세포를 직접 찾아 파괴하는 핵심 면역세포인 CD8 T세포가 공격 능력을 거의 잃는 ‘말기 탈진’ 상태로 진행하는 것을 억제하고, 대표적인 면역항암제인 항-PD-1의 치료 효과를 높일 수 있음을 규명했다고 8일 밝혔다.

교모세포종은 수술과 방사선, 항암치료 후에도 재발이 잦은 대표적인 난치성 뇌종양이다. 면역항암제를 사용해도 치료 효과가 제한적인 경우가 많은데, 종양 안으로 들어간 면역세포가 암세포와 오랫동안 싸우면서 점차 기능을 잃기 때문이다.

특히 암세포를 직접 공격하는 CD8 T세포가 오랜 전투로 체력을 모두 소진한 병사처럼 ‘말기 탈진’ 상태에 이르면 암세포를 죽이는 능력이 크게 떨어진다. 이 상태에서는 암세포가 면역세포에 거는 ‘브레이크’를 풀어주는 항-PD-1 면역항암제를 사용해도 충분한 치료 효과를 얻기 어렵다.

연구팀은 이미 지쳐버린 면역세포를 다시 깨우는 대신, 애초에 완전히 지치지 않도록 할 수 없을까라는 데 주목했다. 이에 세포의 성장과 특정 기능을 갖도록 변화하는 과정인 ‘분화’, 면역 기능 등을 조절하는 활성형 비타민 A 대사체 ATRA의 역할을 분석했다.

산소가 부족하고 암세포와 오랫동안 접촉하는 뇌종양 환경을 실험실에서 재현한 결과, ATRA에 노출된 CD8 T세포는 말기 탈진 상태로 진행하는 비율이 현저히 낮았다. 또한 인터루킨-2(IL-2), 인터페론 감마(IFN-γ), 종양괴사인자 알파(TNF-α) 등 면역세포가 서로 신호를 주고받으며 암세포를 공격하는 데 필요한 면역 신호물질을 더 잘 만들어내며 암세포를 죽이는 능력도 유지했다.

연구팀은 ATRA가 면역세포를 지치지 않게 하는 원리도 밝혀냈다. ATRA가 CD8 T세포 안에서 세포의 성장과 기능 유지를 조절하는 일종의 내부 신호체계인 ‘WNT/β-카테닌 신호’를 활성화하고, 면역세포가 오랫동안 기능을 유지하는 데 중요한 TCF-1βBD 단백질을 증가시키는 것을 확인했다.

쉽게 말해 ATRA가 면역세포 내부의 ‘기능 유지 스위치’를 켜 암세포와 오래 싸우더라도 배터리가 완전히 방전되듯 기능을 잃지 않도록 돕는 것이다.

실제 생쥐 뇌종양 모델에서도 효과를 확인했다. ATRA로 조절한 CD8 T세포는 종양 안에서 면역세포 기능을 더 잘 유지했고, ATRA 자체를 투여하는 것으로도 종양 안의 CD8 T 세포 수와 기능이 향상되었다. 몸속에 존재하는 종양의 크기와 양을 뜻하는 ‘종양 부담’이 줄면서 생존 기간도 늘어났다.

특히 재발성 뇌종양에서는 항-PD-1만 사용했을 때 치료 효과가 제한적이었지만, ATRA와 항-PD-1을 함께 사용하자 종양 억제와 장기 생존 효과가 크게 향상됐다.

즉, 항-PD-1이 면역세포에 걸린 ‘브레이크’를 풀어주는 치료라면, ATRA는 면역세포의 ‘배터리’가 완전히 방전되지 않도록 지켜주는 역할을 하는 셈이다. 이번 연구는 이 두 가지를 함께 활용해 기존 면역치료의 한계를 극복할 수 있는 새로운 병용치료 전략을 제시했다.

사람의 뇌종양 환자 데이터를 분석한 결과에서도 레티노산에 반응해 활성이 달라지는 유전자들의 발현이 높은 환자군에서 면역세포의 탈진 정도가 낮고 생존 결과도 더 좋은 경향을 보였다.

다만 연구팀은 이번 연구가 환자를 대상으로 ATRA의 치료 효과를 직접 입증한 것은 아니며, 실제 뇌종양 치료에 적용하기 위해서는 적절한 투여 방법과 용량, 면역항암제와의 병용 효과 등을 확인하는 추가 임상 연구가 필요하다고 설명했다.

이흥규 교수는 “교모세포종은 면역세포가 종양 안에서 쉽게 지쳐버려 면역치료가 잘 듣지 않는 대표적인 암”이라며 “이번 연구는 활성형 비타민 A 신호가 CD8 T세포의 말기 탈진을 막고 항암 기능을 유지하도록 돕는 분자 원리를 밝혔다는 데 의미가 있다”고 말했다.

이어 “향후 정밀한 전달 방식과 병용치료 전략을 검증한다면 난치성 뇌종양의 면역치료 반응을 높이는 새로운 접근법으로 발전할 수 있을 것”이라고 말했다.

이번 연구에는 KAIST 생명과학과 강인 박사후연구원이 제1저자로, 이흥규 교수가 교신저자로 참여했으며, KAIST 신소재공학과 장재범 교수, 건양대학교 의과대학 이성기 교수, 서울성모병원 안스데반 교수 등이 공동연구에 참여했다.

연구 결과는 국제학술지 ‘신호전달 및 표적치료(Signal Transduction and Targeted Therapy)’에 8월 26일 게재됐다.

* 논문명: All-trans retinoic acid suppresses CD8+ T-cell terminal exhaustion and potentiates anti-PD-1 therapy in glioblastoma
* 저자 정보: 강인(KAIST, 제1저자), 김유민, 강병훈, 김현진, 김은우, 김채원, 김현철, 박상희, 박원형, 임서현, 김나은, 장성우, 나정우, 황인주, 김민지, 안스데반(서울성모병원, 공동저자), 이성기(건양대학교 의과대학, 공동저자), 장재범(KAIST, 공동저자), 이흥규(KAIST, 교신저자)

한편, 이번 연구는 한국연구재단 이공분야기초연구사업, 바이오의료기술개발사업, AI-네이티브 첨단바이오 자율실험실 과제, 삼성미래기술육성재단, 보건복지부 한국보건산업진흥원 보건의료기술연구개발사업 등의 지원을 받아 수행됐다.

□ 연구 배경
교모세포종은 가장 공격적인 뇌종양 중 하나로, 수술과 방사선·항암 치료를 거쳐도 재발이 흔하고 치료가 어렵다. 최근 암 치료에서는 면역세포가 암세포를 공격하도록 돕는 면역관문억제제가 큰 주목을 받았지만, 교모세포종에서는 그 효과가 제한적이다. 중요한 원인 중 하나는 종양 안의 CD8 T세포가 ‘말기 탈진’ 상태로 빠진다는 점이다. CD8 T세포는 암세포를 직접 죽이는 핵심 면역세포지만, 암세포와 장기간 접촉하고 산소가 부족하며 면역억제 물질이 많은 종양 환경에 노출되면 점차 기능을 잃는다. 말기 탈진 상태의 T세포는 면역치료로 브레이크를 풀어도 충분히 다시 활성화되지 않는 경우가 많다. 따라서 교모세포종 면역치료의 효과를 높이기 위해서는, 단순히 면역세포의 억제 신호를 차단하는 것을 넘어 T세포가 말기 탈진으로 진행하지 않도록 조절하는 전략이 필요하다. 본 연구에서는 활성형 비타민 A 계열 물질인 올트랜스 레티노산 (all-trans retinoic acid, ATRA)에 주목했다. ATRA는 세포의 분화와 기능 조절에 관여하는 물질로 알려져 있지만, 암과 싸우는 CD8 T세포가 종양 환경에서 지치지 않도록 조절할 수 있는지는 명확히 밝혀져 있지 않았다.

□ 연구 내용
연구팀은 먼저 실험실에서 산소가 부족한 뇌종양 환경을 모사해 CD8 T세포의 탈진을 유도했다. ATRA에 노출된 CD8 T세포는 여러 탈진 표지가 동시에 높아지는 말기 탈진 상태로 진행하는 비율이 낮았고, 암세포 공격에 필요한 면역 물질과 세포독성 기능을 더 잘 유지했다. 이어 연구팀은 ATRA의 작동 원리를 분석했다. 그 결과 ATRA는 CD8 T세포 안에서 WNT/β-카테닌 신호를 활성화하고, T세포 기능 유지와 관련된 TCF-1βBD 단백질을 증가시켰다. β-카테닌을 억제하면 ATRA의 효과가 사라졌고, WNT/β-카테닌 신호를 활성화하면 ATRA와 유사하게 T세포 탈진이 줄어들었다. 이는 ATRA가 CD8 T세포 안의 WNT/β-카테닌-TCF-1βBD 축을 통해 말기 탈진을 억제한다는 것을 보여준다. 생쥐 뇌종양 모델에서도 ATRA의 효과가 확인됐다. ATRA로 조절한 CD8 T세포는 종양 안에서 더 잘 유지되고 말기 탈진이 감소했으며, 암 공격 기능이 향상됐다. 또한 ATRA를 경구 투여한 생쥐에서도 종양 안 CD8 T세포의 수와 기능이 증가하고 종양 억제 효과가 나타났다. CD8 T세포를 제거하면 ATRA의 치료 효과가 사라져, ATRA의 항종양 효과가 CD8 T세포에 크게 의존함을 확인했다. 항-PD-1 치료와의 병용 효과도 분석했다. 항-PD-1 단독 치료만으로는 효과가 제한적인 뇌종양 생쥐 모델에서, ATRA와 항-PD-1 병용 치료는 생존을 늘리고 종양 부담을 줄였다. 수술 후 재발을 모사한 뇌종양 모델에서도 병용 치료는 재발성 종양의 성장을 억제하고 장기 생존 가능성을 높였다. 사람 교모세포종 환자의 공개 단일세포 유전체 데이터를 분석한 결과, 항-PD-1 치료 반응 환자의 CD8 T세포에서는 레티노산 반응 유전자와 WNT 신호 관련 유전자가 높게 나타났다. 또한 레티노산 반응 CD8 T세포가 많은 환자군에서 더 나은 생존 경향이 관찰됐다. 이는 ATRA 반응성 CD8 T세포 상태가 교모세포종 면역치료 반응과 관련될 가능성을 보여준다. 종합적으로 본 연구는 ATRA가 CD8 T세포의 말기 탈진을 억제하고 항-PD-1 면역치료 효과를 높일 수 있는 새로운 면역 조절 축을 제시했다. 다만 실제 환자 치료로 이어지기 위해서는 ATRA의 투여 방식, 용량, 안전성, 병용 치료 조건 등에 대한 추가 검증이 필요하다.