- TRAP1 단백질, 정상 지방세포가 암연관 세포로 바뀌는 mTOR–PPARγ 경로의 제동 장치 꺼
- TRAP1 억제하자 실험 쥐 종양 무게 대조군 대비 56% 감소 ... STTT 논문 게재

암세포와 가까운 지방세포는 암의 성장과 생존을 돕고 항암제 효과까지 떨어뜨리는 ‘조력자’로 바뀌는 것으로 알려져 있는데, 국내 연구진이 이 과정을 조절하는 단백질을 새롭게 찾아냈다. 이 단백질을 제거한 생쥐는 대조군보다 종양 무게가 최대 56%까지 줄었다.

UNIST 생명과학과 강병헌 교수와 국립암센터 공선영 교수팀은 세포 속 미토콘드리아 단백질인 TRAP1이 유방암 주변 정상 지방세포가 ‘암 연관 지방세포(Cancer-Associated Adipocyte, CAA)’로 바뀌는 과정을 조절한다는 사실을 규명하고, 이를 억제하면 기존 항암제의 효과를 높일 수 있음을 동물실험으로 입증했다고 4일 밝혔다.

‘암 연관 지방세포’는 염증 물질과 지방세포 유래 분비 단백질을 내보내 암세포의 증식과 생존을 돕고, 항암제도 잘 듣지 않게 만드는 것으로 알려져 있다.

이번 연구에 따르면, TRAP1은 세포 미토콘드리아의 에너지 생산이 잘 돌아가도록 함으로써 정상 지방세포가 암 연관 지방세포로 바꾸는 mTOR–PPARγ 경로가 계속 작동하도록 한다. mTOR–PPARγ 경로는 에너지가 부족할 때 켜지는 AMPK가 제동을 거는데, TRAP1이 에너지 생산을 유지시키면서 AMPK가 작동하지 않게 되는 것이다. 실제 유방암 환자 31명의 종양 주변 지방조직에서는 TRAP1 발현량이 정상 지방조직보다 3.03배 높았다.

유전자 조작으로 생쥐의 TRAP1을 제거하자 지방세포의 미토콘드리아 기능이 감소했고, 암을 돕는 지방세포로의 변화도 억제됐다. 덕분에 종양 무게는 최대 56% 줄었으며, 기존 유방암 항암제를 함께 투여했을 때 항암 효과가 더욱 높아졌다.

TRAP1을 직접 억제하는 약물 후보를 투여했을 때도 비슷한 효과가 나타났다. 주사제인 후보물질 가미트리닙과 시스플라틴 항암제를 함께 투여한 생쥐는 무처리군보다 종양 무게가 76% 줄었다. 특히 먹는 약 형태로 개발 중인 TRAP1 억제제 SB-U015는 뚜렷한 독성 없이 시스플라틴과 파클리탁셀의 종양 억제 효과를 높여, 항암제 내성을 극복할 유망한 치료 후보물질로서 잠재력을 보였다. 한편, 강병헌 교수는 연구 성과를 UNIST 교원창업기업 ‘스마틴바이오’에 기술이전해 후속 항암 신약 개발을 진행하고 있다.

공선영 국립암센터 표적치료연구과 교수는 “유방암 주변 지방세포가 항암제 내성에 미치는 역할을 규명한 연구”라며 “기존 항암제에 잘 반응하지 않는 환자뿐 아니라 난소암, 췌장암, 전립선암처럼 지방조직과 가까이서 자라는 다른 암종에도 적용할 수 있도록 TRAP1 억제제의 임상 가능성을 검증하는 후속 연구가 필요하다”고 강조했다.

강병헌 UNIST 생명과학과 교수는 “이번 연구는 암세포뿐 아니라 암을 둘러싼 정상 지방세포의 미토콘드리아까지 함께 조절하면 항암 효과를 높일 수 있음을 보여준다”며 “암세포와 주변 환경을 동시에 겨냥하는 항암 치료제 개발에 활용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.

이번 연구에는 UNIST 생명과학과 윤남구 박사와 김소연 박사가 공동 제1저자로 참여했다.

연구 결과는 국제학술지 ‘시그널 트랜스덕션 앤드 타깃드 테라피(Signal Transduction and Targeted Therapy, 피인용지수 81.2)’에 7월 28일 온라인 공개됐다.

연구 수행은 과학기술정보통신부 한국연구재단, 국립암센터, 국가신약개발재단의 지원을 받아 이뤄졌다.

* 논문명: The pro-tumorigenic functions of cancer-associated adipocytes are dependent on the mitochondrial chaperone tumor necrosis factor receptor-associated protein 1

연구 결과 개요

1. 연구배경
유방암 주변에는 정상 지방세포가 풍부하다. 이 지방세포는 암세포와 가까워지면 형태와 기능이 바뀌어 ‘암 연관 지방세포(Cancer-Associated Adipocyte, CAA)’로 전환된다. CAA는 작은 지방방울과 많은 미토콘드리아, UCP1 단백질 증가 등의 특징을 보인다. 겉으로는 추위에 반응해 열을 만드는 베이지색 지방세포와 비슷하지만, 실제로는 종양미세환경에 적응해 암을 돕는 별도의 변화다.
CAA는 유리지방산과 염증성 사이토카인, 세포외기질 조절 단백질, 아디포카인 등을 분비해 암세포의 증식과 생존, 전이, 항암제 저항성을 높인다. 그러나 지방세포가 CAA로 바뀌는 과정에서 미토콘드리아가 어떤 역할을 하는지, 이를 차단할 수 있는 표적은 무엇인지 충분히 밝혀지지 않았다.
연구팀은 CAA로 전환될 때 지방세포의 미토콘드리아 양과 활성이 크게 늘어난다는 점에 주목했다. 이 과정에서 미토콘드리아 단백질의 접힘과 안정성을 돕는 샤페론 단백질 TRAP1에 대한 의존성이 높아질 것으로 봤다. TRAP1은 암세포에서도 전자전달계를 안정화해 스트레스 상황에서 생존을 돕는 것으로 알려져 있으며, TRAP1 저해제 가미트리닙은 미국에서 임상 1상 시험이 진행되고 있다.
연구팀은 TRAP1이 암세포뿐 아니라 암세포 주변 지방세포의 종양 촉진성 변화에도 필요한지를 규명하고자 했다.

2. 연구내용
공동연구팀은 유전자변형 생쥐와 자발적 유방암 모델, 유방암 환자 조직을 분석해 TRAP1이 지방세포의 CAA 전환을 조절한다는 사실을 밝혔다.
지방세포에서만 TRAP1을 제거한 생쥐는 대조군보다 종양 성장이 51% 억제됐다. 몸 전체에서 TRAP1을 제거한 생쥐의 억제율 56%와 비슷한 수준이다. 유방암 주변에서 나타나는 TRAP1의 종양 촉진 작용 대부분이 지방세포에서 비롯된다는 의미다. 유방암 환자 조직에서도 종양 주변 지방조직의 TRAP1 발현량이 정상 지방조직보다 평균 3.03배 높았으며, 이러한 차이는 병기나 아형과 관계없이 나타났다.
TRAP1은 미토콘드리아 전자전달계 단백질과 결합해 안정성을 유지했다. 정상적인 CAA에서는 일반 지방세포보다 미토콘드리아 수가 5.3배, 전체 면적이 5.8배 늘었지만, TRAP1이 없으면 이러한 변화가 억제됐다.
TRAP1이 사라지면 미토콘드리아의 ATP 생산이 줄고 에너지 부족을 감지하는 AMPK가 활성화됐다. 이어 mTOR 신호와 PPARγ 발현이 억제되면서 UCP1과 CFD 등 CAA 관련 유전자도 감소했다. 지방세포는 암세포와 가까이 있어도 더 이상 CAA로 바뀌지 않았다.
CAA가 분비하는 여러 아디포카인 가운데서는 보체인자 D(CFD)가 TRAP1의 영향을 크게 받았다. CAA에서 분비된 CFD는 보체 단편 C3a의 생성을 늘리고, 암세포 표면의 C3aR 수용체를 통해 AKT와 ERK 생존 신호를 활성화했다. 이로 인해 암세포의 증식이 늘고 시스플라틴과 파클리탁셀에 대한 저항성도 높아졌다.
TRAP1이 결핍된 생쥐에서는 시스플라틴만 투여해도 종양이 치료 전보다 작아지는 퇴행이 나타났다. 가미트리닙과 시스플라틴을 함께 투여했을 때는 종양 무게가 76% 줄었다. 시스플라틴과 가미트리닙을 각각 투여했을 때의 감소율은 29%와 35%였다.
먹는 약으로 개발 중인 TRAP1 저해제 SB-U015도 뚜렷한 독성 없이 시스플라틴과 파클리탁셀의 항암 효과를 높이고, 혈중 CFD 농도를 정상 수준으로 낮췄다.

3. 기대효과
이번 연구는 암세포뿐 아니라 암을 돕도록 바뀐 주변 지방세포의 미토콘드리아를 함께 겨냥하는 항암 전략을 제시했다.
TRAP1은 암세포와 CAA에서 모두 많이 발현되는 반면 정상 조직에서는 발현이 낮아, 두 표적을 동시에 억제하면서 부작용을 줄이는 치료 전략으로 활용될 수 있다. 기존 항암제에 잘 반응하지 않거나 내성이 생긴 환자에게 TRAP1 저해제를 함께 투여해 항암제 감수성을 회복시키는 병용요법으로 발전할 가능성도 있다.
경구 투여가 가능하고 독성이 낮은 SB-U015는 임상 적용 가능성이 높은 후보물질이다. 강병헌 교수가 설립한 UNIST 교원창업기업 ‘스마틴바이오’가 후속 항암 신약 개발을 진행하고 있다.
유방암뿐 아니라 난소암, 췌장암, 전립선암처럼 지방조직과 가까이에서 자라는 다른 암종에도 이번 전략을 적용할 수 있을 것으로 기대된다.

용어설명

1. UCP1 단백질(Uncoupling Protein 1)
미토콘드리아에서 에너지를 열로 바꾸는 데 관여하는 단백질로, 갈색·베이지 지방세포를 구별하는 대표적인 표지다.

2. 미토콘드리아 TRAP1(Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Protein 1)
세포 소기관인 미토콘드리아 안에서 다른 단백질이 올바른 모양을 유지하고 안정적으로 작동하도록 돕는 샤페론 단백질의 일종이다.

3. 아디포카인(Adipokine)
지방세포가 주변 세포와 신호를 주고받기 위해 분비하는 단백질이다. 대사와 염증 반응 등을 조절하며, 암 연관 지방세포가 분비하는 일부 아디포카인은 암세포의 증식과 생존, 항암제 저항성을 높인다.

4. AMPK(AMP-Activated Protein Kinase)
세포 안의 에너지 상태를 감지하는 단백질이다. 에너지가 부족하면 활성화돼 mTORC1처럼 에너지를 많이 쓰는 세포 성장·합성 신호를 억제하고, 세포가 에너지를 아끼도록 한다.

5. mTOR(Mechanistic Target of Rapamycin)
세포에 영양분과 에너지가 충분한지를 살펴 성장과 단백질 생산을 조절하는 신호 단백질이다. PPARγ가 작동하도록 도와 지방세포가 암 연관 지방세포로 바뀌는 과정에 관여한다.

6. PPARγ(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma)
지방세포에서 어떤 유전자를 켜고 끌지를 조절하는 전사인자다. CFD 등 암 연관 지방세포의 특징을 만드는 단백질의 생성을 조절했다.

7. 보체인자 D(CFD, Complement Factor D)
우리 몸의 면역 반응을 돕는 보체 체계를 작동시키는 효소이자 지방세포가 분비하는 아디포카인이다.암 연관 지방세포가 분비한 CFD가 암세포의 생존 신호를 활성화해 증식과 항암제 저항성을 높인다. TRAP1 억제제를 경구투여한 경우, CFD 농도가 정상 수준으로 회복 됐다.
 
8.AKT(Protein Kinase B)
세포가 살아남고 성장하도록 신호를 전달하는 단백질이다. 암 연관 지방세포가 분비한 CFD는 암세포의 AKT를 활성화해 생존과 항암제 저항성을 높였다.

9. ERK(Extracellular Signal-Regulated Kinase)
세포 밖에서 들어온 신호를 세포 안으로 전달해 세포의 증식과 생존을 조절하는 단백질이다. CFD가 암세포의 ERK 신호를 활성화해 증식과 항암제 저항성을 높인다.