연세대학교(총장 윤동섭) 약학대학 전희정 교수, 의과대학 윤미진 교수와 기초과학연구원(IBS) 이창준 단장 공동 연구팀은 뇌 영상 PET 추적자 '18F-THK5351'이 기존에 알려진 타우(Tau) 단백질이 아닌, 뇌 신경 염증을 주도하는 반응성 성상세포의 'MAO-B' 효소에 주로 결합한다는 사실을 규명했다.

알츠하이머병은 치매의 가장 흔한 원인으로, 최근에는 질환 초기 단계에서 반응성 성상세포가 병의 진행을 촉진하는 핵심 인자로 주목받고 있다. 특히 반응성 성상세포 내 모노아민 산화효소 B(MAO-B)는 타우 축적과 신경세포 사멸을 유도하는 것으로 알려져, 알츠하이머병의 조기 진단과 치료제 개발을 위한 중요한 바이오마커로 평가된다. 살아있는 뇌에서 MAO-B를 정확히 추적하는 PET 영상기술은 신경퇴행성 질환 연구와 진단에 필수적이지만, 기존 PET 추적자의 표적과 작동 기전은 명확히 규명되지 않아 왔다.

연구팀은 분자 단위의 효소 억제 분석 및 컴퓨터 시뮬레이션부터 인체 뇌 조직 검사, 유전자 조작 동물 모델 및 실제 환자의 임상 PET 영상까지 아우르는 치밀한 '다중 모드 교차 검증(Multimodal validation)' 파이프라인을 구축하여 이를 체계적으로 입증했다. 

이번 성과는 18F-THK5351 영상 신호가 단순한 타우 병리가 아닌 알츠하이머병 진행의 핵심인 'MAO-B 매개 반응성 성상세포'를 반영함을 밝힌 것으로, 신경퇴행성 질환용 PET추적자를 개발 및 검증하는 표준 모델을 제시했다는 평가를 받아 국제 학술지 '실험 및 분자 의학(Experimental & Molecular Medicine, IF: 17.5)'에 게재됐다.

주요내용 설명

 <작성 : 연세대학교 전희정 교수>

논문명
In-depth multimodal validation of 18F-THK5351 for imaging monoamine oxidase-B-mediated reactive astrogliosis in Alzheimer’s and related neurodegenerative diseases
저널명
Experimental & Molecular Medicine
키워드
THK5351, MAO-B, Reactive Astrogliosis, Tau, PET, Alzheimer’s Disease
DOI
https://doi.org/10.1038/s12276-026-01757-5
저  자
Heejung Chun, Wongu Youn, Hyunkeong Lim, Ryuichi Harada, Hae Young Ko, Jiyoung Yoon, Soo-Jin Oh, Philipp Seemann, Joseph G. Pepe, Brian K. Shoichet, Hye Won Lee, Shozo Furumoto, Nobuyuki Okamura, Mijin Yun and C. Justin Lee

1. 연구의 필요성
 알츠하이머병은 치매의 가장 흔한 원인으로, 아밀로이드 베타 침착에서 시작해 반응성 성상세포 증가, 타우 단백질 응집, 신경세포 소실로 이어지며 수십 년에 걸쳐 진행된다. 최근 연구에서 치매 초기 반응성 성상세포는 치매를 촉진시키는 주요한 인자로 주목받고 있다. 반응성 성상세포는 세포 내 모노아민 산화효소 B (Monoamine Oxidase-B, MAO-B)의 활성을 통해 타우 축적 및 신경세포 사멸을 유도하여 치매를 진행시키는 것으로 보고되고 있다. 따라서 반응성 성상세포의 MAO-B는 알츠하이머병 초기 중요한 바이오마커로서, 이를 뇌 내에서 추적하는 것은 치매 조기 진단 및 연구에 매우 중요한 일이다.
 살아있는 생체의 뇌를 비침습적으로 관찰하고, 특정 분자를 직접 추적할 수 있는 양전자 방출 단층촬영(PET)은 뇌질환 진단 및 치료제 효과 검증에 있어 매우 유용한 도구이다. 특히 신경퇴행을 악화시키는 핵심 인자에 대한 PET 방사성 추적자의 연구 및 개발은 매우 중요하지만, 이의 깊이 있는 분자적 기전 규명이 부족하다는 한계가 있어 왔다. 특히, 본 연구의 대상인 THK5351은 당초 알츠하이머병의 후기 응집 단백질인 타우(Tau) 추적자로 개발되었으나, 이후 MAO-B 억제제 투여 시 신호가 크게 감소하는 효과가 관찰되면서 그 신호가 실제로 무엇을 영상화하는지 논란이 되어 왔으며, MAO-B와 타우에 각각 얼마나 기인하는지는 그동안 정량적·체계적으로 규명된 바가 없었다.

2. 연구내용  
 본 연구에서는 THK5351의 PET 영상 신호가 실제로 반응성 성상세포(Reactive astrocytes)의 MAO-B에 주로 의존한다는 사실을 인과적이고 정량적으로 증명하였다. 이를 위해 연구팀은 본 PET　추적자의 분자 결합, 컴퓨터 모델링, 마우스 모델에서의 인과적 기전 연구 및 인체 PET 신호 연구를 통해 분자 수준에서부터 임상까지 아우르는 '다중 모달 검증(multimodal validation) 시스템'을 구축하여 적용하였다.
 효소 및 결합 분석을 통하여 THK5351이 MAO-A나 타우 섬유소보다 MAO-B에 강한 선택성과 가역적 결합력을 가짐을 분자 수준에서 규명하였고, 분자 모델링으로 THK5351가 MAO-B의 기질 통로 부근에 안정적으로 위치함을 확인하였다. 또한 사후 인간 뇌 조직을 이용한 자가방사선 분석에서 피질 신호의 대부분이 MAO-B에 기인함을 정량적으로 확인하였다. 이에 더하여, 치매 마우스 및 바이러스 유도 뇌염증 모델에서 증가된 18F-THK5351 흡수 구역은 반응성 성상세포가 나타나는 구역이었으며, MAO-B 억제제 투여나 MAO-B 유전자 Knockout 시에 PET 신호가 상당히 억제되는 반면, 타우 단백질을 과발현시킨 쥐에서는 광범위한 타우 침착에도 THK5351의 흡수가 거의 변하지 않았다. 인간 피질기저증후군(CBS) 타우병증 환자를 대상으로 한 PET 영상에서 MAO-B 억제제 복용 중에는 18F-THK5351 신호가 현저히 감소하고, 복용 중단 후 다시 복원되는 것을 확인하여 전임상 결과가 실제 인체 임상에서도 동일하게 나타남을 입증하였다. 마지막으로 치매 환자의 뇌에서 18F-THK5351의 증가 구역이 18F-FDG 신호의 감소 영역, 즉 뇌기능 저하가 뚜렷한 영역과 공간적으로 높은 상관관계를 보여, 18F-THK5351 PET 신호가 AD 병리에 임상적으로 의미있는 지표임을 시사한다.

3. 기대효과
 본 연구는 알츠하이머병을 비롯한 다양한 신경퇴행성 질환에서 공통적으로 나타나는 병리 현상인 '반응성 성상세포'를 시각화하고 표적할 수 있는 PET 추적자를 제시한다는 점에서 의의가 있으며, 기존의 FDG나 아밀로이드 PET이 잡아내지 못했던 뇌염증 초기 단계를 진단하고 데이터를 축적하는 데 기여할 것으로 기대된다. 아울러 본 연구에서 확립한 다중 모달 검증 파이프라인은 향후 개발될 뇌질환 PET 추적자의 타겟 및 기전의 정확성을 확인하는 새로운 표준 검증 모델로 활용될 수 있을 것이다.

<작성 : 연세대학교 전희정 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
 알츠하이머 치매 초기, 뇌에 아밀로이드가 쌓이면 성상세포가 이에 반응하여 '반응성 성상세포'로 변형됩니다. 이 상태가 심화되면 심각한 뇌염증을 유발해 신경세포를 사멸시키고 치매를 악화시킵니다. 치매뿐만 아니라 다양한 뇌질환에서 이 반응성 성상세포의 작용이 매우 중요하게 대두되고 있음에도 불구하고, 현재 임상 현장의 PET 진단은 여전히 FDG나 아밀로이드 확인에만 편중되어 있었습니다. 반응성 성상세포를 조절하는 핵심 단백질이 'MAO-B'이며, 이를 영상으로 진단하고 추적할 수 있다면 조기 진단과 치료제 개발에 혁신이 일어날 것이라는 확신과 아쉬움이 이 융합 연구의 출발점이 되었습니다.
 본 연구는 제가 기초과학연구원(IBS)에 있을 당시 세브란스병원 핵의학과의 윤미진 교수님께서 타우 추적자로 알려져 있던 'THK5351'의 신호가 실제로는 반응성 성상세포를 보여주고 있는 것 같다는 임상적 의견을 전해 주셨고, 저희는 이 가설을 확인하기 위해 MAO-B를 직접 억제하는 실험을 수행했고, 그 결과 THK5351 신호가 뚜렷하게 감소하는 것을 확인했습니다. 이것이 분자에서 임상까지 아우르는 이번 융합 연구의 출발점이 되었습니다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
 분자 단위의 기초 실험부터 동물 모델을 이용한 기전 연구, 환자의 임상 PET 영상까지 전혀 다른 스케일의 데이터를 하나로 엮어내는 융합 연구의 과정이 방대하여, 초기에는 서로 다른 분야의 연구진 간 관점과 용어의 차이로 소통에 어려움이 있었습니다. 하지만 본 융합 연구팀은 반응성 성상세포와 뇌염증을 시각화 하는 것이 뇌질환 치료제 개발 및 임상 현장의 뇌 영상 해석 난제를 해결하는 열쇠가 될 것 이라는 믿음으로, 연구팀간 긴밀한 소통으로 학문 간 장벽을 허물고, 결과적으로 분자부터 인체까지 아우르는 교차 검증 파이프라인을 완성할 수 있었습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
 과거 많은 PET 추적자 연구들은 세포나 조직 수준의 단편적인 실험 또는 인체 뇌에서의 영상 신호의 상관관계만을 토대로 개발을 추진하여, 해당 물질의 정확한 타겟에 대한 답을 내놓지 못하거나, 예상치 못한 한계에 부딪히곤 했습니다. 이번 성과는 단순히 "이 물질이 어디에 결합하는 것 같다"는 추정이 아니라, 분자 컴퓨터 모델링부터 자가방사선검사, 유전자 조작 동물 모델에서의 인과성 증명, 그리고 실제 환자의 임상 약물 반응 추적까지 전 주기적 '다중 모달 검증(multimodal validation)'을 도입했습니다. 이를 통해 과거 타우 추적자로 잘못 알려졌던 THK5351이 사실은 뇌질환의 공통 병리인 반응성 성상세포(MAO-B)를 정확하게 보여주는 도구임을 체계적으로 규명해냈다는 점이 가장 큰 차별성입니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
 반응성 성상세포의 발현 정도를 시각화할 수 있게 되면, 신경세포가 본격적으로 죽기 이전 단계에서 뇌질환의 진행을 포착할 수 있습니다. 임상 현장에 이 표적 영상 기법이 널리 도입된다면 환자들의 조기 진단율을 극적으로 높일 수 있을 뿐만 아니라, 향후 글로벌 제약사들이 반응성 성상세포를 표적으로 하는 치매 치료제를 개발할 때 약효를 객관적으로 검증하는 강력한 임상 바이오마커 도구로 활용될 것입니다.