광주과학기술원(GIST, 총장 임기철)은 전기전자컴퓨터공학과 정현호 교수와 한국과학기술원(KAIST) 전기 및 전자공학부 송영민 교수 공동연구팀이 별도의 염색 처리 없이 살아있는 세포 내부 구조를 실시간으로 관찰할 수 있는 나노광학 이미징 기술을 개발했다고 밝혔다. 이번 기술은 세포를 손상시키지 않은 상태에서 세포 내부 구조와 움직임을 정량적으로 분석할 수 있다는 점에서 의미가 있다.

GIST-KAIST 공동연구팀 단체사진. (윗줄 왼쪽부터) GIST 전기전자컴퓨터공학과 김도은 박사후연구원(제1저자), 김주환 석박통합과정생(제1저자), 마지영 석사과정생, 김규린 석박통합과정생, (아랫줄 왼쪽부터) 이주형 석박통합과정생, 생명과학과 윤소영 연구원, 전영수 교수, KAIST 전기 및 전자공학부 송영민 교수(교신저자), GIST 전기전자컴퓨터공학과 정현호 교수(교신저자)

세포 내부 구성 요소의 분포와 변화를 정확히 파악하는 것은 생명 현상과 질병의 원인을 이해하는 데 필수적이다.  하지만 살아있는 세포는 대부분 투명해 일반 광학현미경으로는 내부 구조를 구분하기 어렵다. 이 때문에 특정 구조에 형광물질을 붙여 관찰하는 염색 기술이 널리 사용돼 왔지만, 세포에 형광물질을 처리하는 별도의 준비 과정이 필요하고 관찰 과정에서 형광 신호가 약해지거나 세포가 손상될 수 있어 실시간 관찰에는 한계가 있다.
최근에는 플라즈모닉 메타표면*을 활용한 나노광학 기반 무염색 세포 이미징 기술이 주목받고 있으나, 빛을 감지할 수 있는 범위가 세포 표면 부근에 한정돼 세포 내부 구조를 관찰하는 데는 제약이 있다.
* 플라즈모닉 메타표면: 머리카락보다 훨씬 작은 금속 구조를 얇은 표면에 규칙적으로 배치해 빛의 움직임을 인위적으로 제어하는 초박막 광학 소재이다.

이를 극복하기 위해 공동연구팀은 세포 내부 소기관들이 서로 다른 광학적 특성을 가진다는 점에 착안해 ‘올리고머(oligomer) 구조*’를 적용한 새로운 플라즈모닉 메타표면을 개발했다.
올리고머 구조를 적용해 빛을 감지하는 영역을 기존보다 크게 확장함으로써 기존 기술로는 관찰이 어려웠던 세포막 너머의 세포 내부 구조까지 감지할 수 있게 됐다. 감지된 구조는 서로 다른 색 변화로 나타나 별도의 염색 과정 없이도 세포 내부 정보를 직관적이고 정량적으로 분석할 수 있다.
* 올리고머(oligomer) 구조: 여러 개의 금 나노입자가 서로 뭉쳐 형성된 구조로, 빛과의 상호작용을 강화하는 데 활용된다.

공동연구팀은 올리고머 구조를 적용한 플라즈모닉 메타표면을 이용해 별도의 화학 처리 없이 동물 세포(COS-7)를 관찰했으며, 형광 염색 이미지와의 비교를 통해 세포 내부 구조를 관찰할 수 있는 기술의 유효성을 확인했다.
나아가 1초의 1000분의 1에 해당하는 밀리초(ms) 단위의 영상 촬영을 통해 살아있는 세포 내부 소기관의 움직임을 실시간으로 시각화하는 데도 성공했다. 이를 통해 세포를 손상시키지 않은 상태에서 실시간 관찰이 가능함을 확인했다.

이번 나노광학 이미징 기술은 살아있는 세포의 상태를 자연 그대로 관찰할 수 있어 병리 진단, 신약 개발, 세포 대사 연구 등 다양한 생명과학·의생명 분야에 활용될 것으로 기대된다.
정현호 교수는 “세포 내부를 라벨이나 염색 없이 실시간·정량적으로 관찰할 수 있다는 점이 중요하다”며 “복잡한 염색 과정을 크게 줄이면서도 살아있는 세포의 동적 정보를 얻을 수 있어 다양한 바이오 연구 분야에 활용될 것으로 기대한다”고 말했다. 송영민 교수는 “향후 머신러닝 기반 자동 분석 기술과 결합하면 고속·고정밀 세포 이미징은 물론 정밀의학 기술로도 확장될 수 있을 것”이라고 말했다.

GIST 전기전자컴퓨터공학과 정현호 교수, 생명과학과 전영수 교수와 KAIST 전기 및 전자공학부 송영민 교수가 지도하고 김도은 박사후연구원, 김주환 석박통합과정생이 제1저자로 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 우수신진연구사업, 세종과학펠로우십 사업, GIST-CNUH 협력사업 및 국가 연구인재 양성 프로그램 ‘이노코어(InnoCORE) 사업’의 지원을 받았다.
연구 결과는 재료과학 분야 국제학술지 《스몰(Small)》에 2026년 5월 24일 온라인 게재됐다.
한편 GIST는 이번 연구 성과가 학술적 의의와 함께 산업적 응용 가능성까지 고려한 것으로, 기술이전 관련 협의는 기술사업화센터(hgmoon@gist.ac.kr)를 통해 진행할 수 있다고 밝혔다.  

논문 정보
1. 논문명, 저자정보
 - 저널명 : Small (IF: 12.1, Physics, Applied 분야 상위 7.2%, 2024년 기준)
 - 논문명 : Virtual overlay staining with plasmonic oligomer metasurface
 - 저자 정보 : 김도은 박사후연구원(제1저자, GIST 전기전자컴퓨터공학과),김주환 석박통합과정생(제1저자, GIST 전기전자컴퓨터공학과),마지영 석사과정생(공동저자, GIST 전기전자컴퓨터공학과),김규린 석박통합과정생(공동저자, GIST 전기전자컴퓨터공학과),이주형 석박통합과정생(공동저자, GIST 전기전자컴퓨터공학과),윤소영 연구원(공동저자, GIST 생명과학과),전영수 교수(공동저자, GIST 생명과학과),송영민 교수(교신저자, KAIST 전기 및 전자공학부),정현호 교수(교신저자, GIST 전기전자컴퓨터공학과)

보충 자료
 ○ 작성자 : 전기전자컴퓨터공학과 김도은 박사후연구원(제1저자)

 ○ 연구 배경
   2021년 Nature에 발표된 한 연구는 세포의 미세한 굴절률 차이를 색 대비로 변환하면, 염색 없이도 조직을 구별할 수 있다는 가능성을 제시했다. 플라즈모닉 현미경 슬라이드를 활용해 기존에는 보이지 않던 정보를 가시광 영역의 색 변화로 바꿔 눈으로 직접 확인할 수 있도록 한 것이다. 특히 범용 광학 현미경만으로 관찰이 가능하다는 점에서 큰 주목을 받았다. 하지만 해당 기술은 고정된 조직 샘플에 한정됐고, 염색 과정을 완전히 배제하지 못한다는 한계가 있었다. 공동연구팀은 더 나아가. “염색을 완전히 없앤다면 살아있는 세포도 관찰할 수 있지 않을까?” “특수 장비 없이 눈으로 직접 확인할 수 있다면 실제 작은 병원과 같은 가까운 임상 현장에서도 활용할 수 있지 않을까?”라는 질문을 했고, 이것이 본 연구의 출발점이 됐다.

 ○ 연구 과정
   이번 연구는 GIST AI-ACE 이노코어(InnoCORE) Co-Lab 기반 공동연구를 통해 진행됐다. 나노포토닉스, 바이오이미징, 전산 시뮬레이션, 생명과학 등 서로 다른 전공의 연구진이 한 팀을 이뤄 같은 문제를 각자의 시각에서 바라보며 연구를 이어갔다. 특히 나노구조 설계와 광학 해석은 공학 연구진이, 실제 살아있는 세포 기반 검증은 생명과학 연구진이 함께 수행하며 학제 간 협업의 강점을 극대화했다. 연구 초기에는 플라즈모닉 구조의 신호가 표면 가까운 영역에서만 형성돼 세포 내부 정보를 충분히 읽어내지 못하는 한계에 부딪혔다. 단순히 구조를 바꾸는 것만으로는 해결되지 않았고, 설계와 실험, 시뮬레이션 검증이 반복됐다. 예상과 다른 결과가 이어질 때마다 공동연구팀은 데이터를 다시 분석하며 원인을 추적했다. 그 과정에서 공동연구팀은 나노입자가 단독으로 존재할 때보다 올리고머 형태로 연결될 경우 입자 간 플라즈모닉 공명이 강화되고, 근접장이 공간적으로 훨씬 멀리 확장된다는 점을 발견했다. 이는 세포 내부의 미세한 굴절률 변화까지 광학 신호로 읽어낼 수 있는 가능성을 의미했다. 서로 다른 전공의 연구진이 실험과 시뮬레이션 결과를 함께 검증하고 논의한 끝에, 살아있는 세포 내부를 염색 없이 시각화할 수 있는 새로운 구조를 구현할 수 있었다.

○ 성과의 차별점
   기존 기술은 세포를 염색하거나 세포막 바깥의 신호만 감지할 수 있었다. 본 연구에서 개발한 플라즈모닉 올리고머 메타표면은 금 나노입자를 무리 지어 배열함으로써 감지 범위를 30nm 이상으로 확장했다. 이를 통해 세포막 너머 세포 내부의 변화를 염색 없이, 실시간으로 포착할 수 있다. 쉽게 말해, 세포에 아무것도 주입하지 않고도 세포 내부를 염색한 것처럼 보여주는 가상염색 기술이다.

○ 산업화 가능성
   신약 개발 과정에서 후보 물질이 세포에 미치는 영향을 실시간으로 추적할 수 있어 개발 기간과 비용을 크게 줄일 수 있다. 또한 암세포나 병원균의 변화를 조기에 감지하는 진단 기술로도 발전할 가능성이 있어, 환자 맞춤형 정밀 의료 실현에 기여할 것으로 기대된다.특히 이 메타표면은 별도의 리소그래피 공정 없이 제작이 가능해 웨이퍼 스케일의 대량생산에 적합하다. 제조 비용과 공정 복잡도를 낮출 수 있어 실험실 수준을 넘어 산업 현장까지 보급이 가능하다는 점에서 상용화 가능성이 높다. 또한 고가의 특수 장비 없이 기존 범용 광학 현미경과 바로 연동해 사용할 수 있어, 대형 연구기관뿐 아니라 일반 병원이나 진단 현장에서도 즉시 활용할 수 있다는 것이 큰 강점이다.

 ○ 향후 연구계획
   현재는 세포 내부의 굴절률 변화를 시각화하는 단계까지 성공했다. 향후에는 특정 세포 소기관이나 단백질의 움직임을 선택적으로 추적하는 기술로 발전시키고, 실제 임상 및 산업 현장에 적용할 수 있는 수준으로 플랫폼을 고도화할 계획이다.