DGIST(총장 이건우) 뇌과학과 문제일 교수 연구팀이 네덜란드 마스트리히트 대학교(Maastricht University) 알리 자한샤히(Ali Jahanshahi) 교수 연구팀과 공동으로, 알츠하이머병(치매) 초기에 후각 시스템이 가장 먼저 손상되는 원인을 세포 수준에서 세계 최초로 규명했다.

좋아하는 음식 냄새나 꽃향기를 잘 맡지 못하는 후각 기능 저하는 알츠하이머병의 가장 이른 경고 신호 중 하나로 꼽힌다. 기억력과 인지 기능이 본격적으로 나빠지기 훨씬 전부터 나타나지만, 뇌의 후각 영역에서 구체적으로 어떤 병리적 현상이 일어나는지는 명확히 밝혀지지 않았다.

알츠하이머병은 아밀로이드 베타(Aβ)와 타우(pTau)라는 독성 단백질이 뇌 안에 비정상적으로 쌓이면서 신경세포를 서서히 파괴하는 질환이다. 학계는 이 독성 단백질들이 뇌의 다른 부위보다 후각망울(냄새 신호를 처음 받아들이는 부위)과 후각피질(냄새 정보를 해석하는 부위)에서 가장 먼저 축적된다는 사실은 파악하고 있었다. 그러나 이 과정에서 뇌의 면역을 책임지는 글리아 세포(신경교세포)가 어떻게 반응하는지는 미지의 영역으로 남아있었다.

문제일 교수 연구팀은 이를 확인하기 위해 정상 인지 기능을 가진 기증자부터 경도인지장애(치매 전 단계), 알츠하이머병 환자까지 단계별 사후 뇌 조직을 정밀 분석했다. 그 결과, 후각망울과 후각피질 모두에서 질병이 진행될수록 독성 단백질 축적이 급격히 늘어나는 것을 확인했다.

특히 연구팀은 같은 후각 시스템 안에서도 부위마다 뇌 면역세포의 반응이 전혀 다르게 작동한다는 사실을 최초로 밝혀냈다. 후각피질에서는 ‘별아교세포(Astrocyte)’가 주도적으로 반응하는 반면, 후각망울에서는 ‘미세아교세포(Microglia)’가 중심이 되는 전혀 다른 면역 반응이 나타났다. 이는 같은 화재 현장이라도 건물 위치에 따라 출동하는 소방대와 진화 방식이 다른 것과 같은 이치다. 이 차이를 이해하면 부위별로 알츠하이머병 진행을 차단하는 '맞춤형 치료'가 가능해진다.

또한, 연구팀은 알츠하이머병의 강력한 유전적 위험 인자로 알려진 ‘APOE ε4 유전자’ 보유 여부와 관계없이 모든 환자의 후각 시스템에서 ‘ApoE 단백질’ 응집체가 공통으로 증가한다는 사실도 발견했다. 이는 유전적 배경이 다른 환자들에게도 보편적으로 적용할 수 있는 조기 진단 마커의 가능성을 시사한다.

DGIST 뇌과학과 문제일 교수는 “이번 연구는 후각 시스템이 왜 알츠하이머병에 가장 먼저, 그리고 가장 심하게 취약한지를 시스템 차원에서 설명하는 중요한 성과”라며, “후각망울과 후각피질에서 확인된 서로 다른 면역세포-병리 네트워크는 알츠하이머병의 조기 진단 마커 개발과 부위별 맞춤형 치료 전략 수립에 중요한 단초가 될 것”이라고 밝혔다.

한편, 이번 연구는 교육부와 과학기술정보통신부, 한국연구재단의 대학중점연구소지원사업과 중견연구자지원사업의 지원으로 수행됐다. 특히, 이번 연구는 2025년 아시아를 대표하는 치매 및 신경퇴행성 질환 국제 학술대회인 'IC-KDA & ASAD 2025'에서 'Young Investigator Award'를 수상하며 역량을 인정받은 DGIST 뇌과학과 정다혜 박사과정생이 주도한 연구로, DGIST 문제일 교수와 마스트리히트 대학교 알리 자한샤히 교수가 공동 교신저자로 참여했다. 연구 결과는 알츠하이머병 분야 세계 최고 권위지인 ‘Alzheimer's & Dementia’ 2026년 4월호에 게재됐다.

연구결과개요

Glial pathology networks reveal early olfactory vulnerability in post mortem human Alzheimer's disease (사후 인간 알츠하이머병 뇌 조직 분석을 통한 후각 시스템의 글리아 병리 네트워크 및 초기 취약성 규명)
Da Hae Jung*, Eunji Park, Hyeon Chang Ju, Cheil Moon+, Ali Jahanshahi+
* 제1저자 / + 교신저자
(Alzheimer’s & Dementia, 2026; Vol 22: e71322)
https://doi.org/10.1002/alz.71322 

연구 배경 및 목적
후각 시스템은 알츠하이머병(AD)의 병리가 가장 초기에 나타나는 뇌 부위 중 하나로, 후각 기능 저하는 인지 기능 저하에 선행하는 임상적 전조 증상으로 잘 알려져 있다. 그러나 후각 시스템을 구성하는 후각피질(OC, Olfactory Cortex)과 후각망울(OB, Olfactory Bulb) 각각에서 신경교세포(글리아 세포)가 병리 단백질과 어떻게 상호작용하는지, 그 부위별 세포 수준의 기전은 지금까지 명확히 규명되지 않았다. 이에 연구팀은 두 부위 간 글리아 세포 활성화 양상과 병리적 부담의 차이를 질병 단계별로 체계적으로 비교·분석하고자 하였다.

연구 방법
연구팀은 인지 기능 정상군(CN), 경도인지장애(MCI), 알츠하이머병(AD) 환자의 사후 뇌 조직에서 후각피질과 후각망울 샘플을 확보하고, 면역조직화학염색(IHC) 및 면역형광염색(IF) 기법을 적용하여 핵심 표지자들을 정량 분석하였다. 분석 대상 표지자는 아밀로이드 플라크 병리를 반영하는 아밀로이드 베타(Aβ), 신경섬유 엉킴 병리를 나타내는 인산화 타우(pTau), 미세아교세포 활성 지표인 Iba1, 별아교세포 활성 지표인 GFAP, 그리고 지질 대사 및 병리와 연관된 아포지단백 E(ApoE)의 다섯 가지였다. 이를 바탕으로 질병 단계 진행에 따른 병리 단백질 축적 양상, 글리아 세포의 형태학적 변화, 그리고 각 표지자 간 공동발현 네트워크를 부위별로 비교 분석하였다.

주요 연구 결과
후각피질과 후각망울 모두에서 인지 기능 정상 단계에서 경도인지장애를 거쳐 알츠하이머병으로 진행됨에 따라 Aβ 및 pTau 단백질의 축적이 단계적으로 유의미하게 증가하는 것이 확인됐다. 이는 후각 시스템 전반이 알츠하이머병 병리의 초기 표적임을 조직학적 수준에서 직접 입증한 결과다.
이번 연구의 가장 핵심적인 발견은 동일한 후각 시스템 내에서도 두 부위의 글리아 세포 반응이 질적으로 서로 다른 네트워크 구조를 형성한다는 사실이다. 공동발현 분석을 통해 후각피질에서는 별아교세포(Astrocyte, GFAP 양성) 중심의 반응이 지배적으로 나타나며, 이 세포들이 Aβ 및 pTau 병리 단백질과 밀접하게 연관된 공동발현 네트워크를 구성한다는 것이 확인됐다. 반면 후각망울에서는 미세아교세포(Microglia, Iba1 양성) 중심의 반응이 우세하게 나타나, 별아교세포 주도의 후각피질과는 구별되는 독립적인 병리-면역 네트워크를 형성하는 것으로 밝혀졌다. 두 부위 모두에서 글리아 세포의 형태학적 변화, 즉 활성화 표현형으로의 전환 역시 질병 단계가 진행될수록 뚜렷하게 관찰됐다.
아울러 알츠하이머병의 가장 강력한 유전적 위험 인자로 알려진 APOE ε4 유전자형 보유 여부와 무관하게, 후각 시스템 내 ApoE 단백질 신호는 질병의 임상 단계가 진행될수록 모든 환자에서 공통적으로 증가하는 것으로 나타났다. 이는 ApoE 단백질 응집이 특정 유전자형에 국한된 현상이 아니라 알츠하이머병 병리 진행 자체와 연동된 보편적 기전임을 의미하며, 유전적 배경이 다양한 환자군에 폭넓게 적용 가능한 진단 마커로서의 가능성을 시사한다.

연구의 의의
본 연구는 인간 후각 시스템이 알츠하이머병에 대해 공간적으로 이질적인 글리아 병리 구조를 가진다는 사실을 세계 최초로 규명하였다. 후각피질과 후각망울에서 각각 별아교세포와 미세아교세포가 주도하는 서로 다른 면역-병리 네트워크의 존재는, 후각 시스템이 단순한 알츠하이머병 초기 취약 부위를 넘어 부위 특이적 세포 기전이 작동하는 복합적 병리 허브임을 입증한다. 이는 향후 후각 시스템 기반 조기 진단 바이오마커 개발과 부위별 글리아 반응 특성을 겨냥한 표적형 치료 전략 수립에 중요한 과학적 근거를 제공할 것으로 기대된다.

※ Alzheimer’s  & Dementia: JCR Impact Factor 11.1 (JCR Clinical Neurology 분야 상위 1.9%)

연구결과문답

이번 성과 무엇이 다른가
기존 알츠하이머병 연구들은 기억과 인지 기능을 담당하는 해마나 신피질을 중심으로 이루어져 왔습니다. 이번 연구는 그 시선을 더 앞으로 당겨, 병리 변화가 가장 먼저 시작되는 후각 시스템, 즉 후각피질과 후각망울을 동시에 분석했다는 점에서 출발부터 다릅니다.
무엇보다 주목할 성과는 같은 후각 시스템 안에서도 부위에 따라 뇌 면역세포의 반응 방식이 전혀 다르다는 사실을 처음으로 밝혀낸 것입니다. 후각피질에서는 별아교세포가 병리 단백질과 긴밀히 연결된 네트워크를 형성하는 반면, 후각망울에서는 미세아교세포 중심의 반응이 지배적으로 나타났습니다. 같은 뇌, 같은 질병이라도 어느 부위냐에 따라 면역 반응의 주역이 달라진다는 의미입니다. 이는 향후 치료 전략을 세울 때 하나의 접근법이 아니라 부위별로 다른 표적을 겨냥해야 한다는 중요한 근거가 됩니다.
또 하나의 의미 있는 발견은 유전자와의 관계입니다. 알츠하이머병 발병 위험을 크게 높이는 것으로 알려진 APOE ε4 유전자를 가진 사람이든 그렇지 않은 사람이든, 질병이 진행될수록 후각 시스템 안에서 ApoE 단백질 응집체가 공통적으로 늘어난다는 사실이 확인됐습니다. 이는 특정 유전자를 가진 환자에게만 해당되는 이야기가 아니라, 유전적 배경과 무관하게 알츠하이머병 환자라면 누구에게나 적용될 수 있는 보편적 진단 단서가 존재한다는 뜻입니다.

어디에 쓸 수 있나
이번 연구 결과가 가장 직접적으로 기여할 수 있는 분야는 알츠하이머병의 조기 진단입니다. 현재 알츠하이머병은 기억력 저하 등 인지 기능 이상이 뚜렷해진 뒤에야 진단되는 경우가 대부분입니다. 그러나 이 시점은 이미 뇌 손상이 상당히 진행된 후입니다. 이번 연구는 인지 기능이 나빠지기 전에 먼저 나타나는 후각 기능 이상이 단순한 증상이 아니라, 뇌 안에서 일어나는 구체적인 세포 수준의 변화와 직결되어 있음을 보여줍니다. 이는 후각 시스템에서 측정 가능한 생체 지표, 즉 바이오마커를 개발하는 데 중요한 과학적 근거가 됩니다. 쉽게 말해, 앞으로는 냄새를 맡는 능력의 변화를 객관적으로 측정하고 뇌 조직의 특정 단백질 변화와 연결함으로써, 치매 증상이 본격화되기 훨씬 전에 위험 신호를 포착하는 진단 도구로 발전할 수 있다는 것입니다.
치료 전략 측면에서도 이번 연구는 새로운 방향을 제시합니다. 지금까지 알츠하이머병 치료제 개발은 병리 단백질 자체를 제거하거나 억제하는 데 초점이 맞춰져 있었습니다. 그러나 이번 연구는 같은 후각 시스템 안에서도 후각피질과 후각망울이 서로 다른 면역세포를 중심으로 병리가 전개된다는 사실을 밝혔습니다. 이는 두 부위에 동일한 치료법을 적용하는 것보다, 각 부위의 면역 반응 특성에 맞는 표적을 설정해 약물을 개발하는 것이 훨씬 효과적일 수 있음을 의미합니다. 알츠하이머병이 뇌 전체로 퍼져나가기 전, 후각 시스템이라는 초기 거점에서 부위별로 병리의 확산을 차단하는 정밀한 치료 전략의 가능성이 열린 것입니다.

실용화까지 필요한 시간은/실용화를 위한 과제는
이번 연구는 알츠하이머병 환자와 정상인의 사후 뇌 조직을 분석한 결과로, 실제 살아있는 환자에게 바로 적용할 수 있는 단계는 아닙니다. 임상 현장에서 활용되기까지는 넘어야 할 중요한 과제들이 남아 있습니다.
우선 이번 연구는 여러 단계의 환자 조직을 한 시점에서 비교 분석하는 방식, 즉 횡단적 연구로 설계됐습니다. 알츠하이머병 병리가 실제로 시간이 흐르면서 어떤 순서로, 어떤 속도로 진행되는지를 추적하려면 같은 환자를 장기간 관찰하는 종단적 연구가 뒤따라야 합니다. 이를 통해 후각 시스템의 변화가 인지 기능 저하보다 얼마나 앞서 나타나는지, 그 시간적 선후 관계를 더 정밀하게 규명할 수 있습니다.
또한 이번 연구에서는 별아교세포와 미세아교세포를 각각 하나의 표지자(GFAP, Iba1)로 확인했지만, 실제로 이 세포들은 상황에 따라 매우 다양한 기능적 상태로 존재합니다. 단순히 세포의 존재 여부를 넘어, 단일세포 전사체 분석과 같은 첨단 기법을 활용해 각 세포가 어떤 상태에서 어떤 역할을 하는지 더 세밀하게 분해해야 진단 마커나 치료 표적으로서의 정확도를 높일 수 있습니다.
이러한 후속 연구와 임상 검증 과정을 고려할 때, 이번 연구 성과가 실제 진단 시스템이나 치료제 개발에 직접 활용되기까지는 수년 이상의 추가 연구가 필요할 것으로 예상됩니다. 다만 이번 연구는 그 긴 여정의 출발점이자 방향을 제시하는 핵심 근거로서, 향후 관련 연구의 속도와 정확도를 높이는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대됩니다.

연구를 시작한 계기는
알츠하이머병 환자들이 기억력이 나빠지기 훨씬 전부터 냄새를 잘 맡지 못하게 된다는 사실은 의학계에 오래전부터 알려져 있었습니다. 그러나 왜 후각 기능이 먼저 손상되는지, 그 세포 수준의 원인에 대해서는 구체적인 답이 없었습니다. 이 오래된 물음이 연구의 출발점이었습니다.
특히 연구팀의 시선을 끈 것은 후각망울이라는 부위였습니다. 후각망울은 코로 들어온 냄새 신호를 뇌에서 가장 먼저 받아들이는 곳으로, 외부 환경을 모니터링하기 좋은 해부학적 구조를 가지고 있고 평생에 걸쳐 신경세포가 새로 만들어지는 매우 독특한 특성을 가지고 있습니다. 이런 특성 때문에 면역 반응도 활발할 것으로 예측됐지만, 이를 인간 뇌 조직으로 직접 분석한 연구는 놀랍도록 부족한 상황이었습니다.
연구팀은 이전부터 후각상피와 후각망울을 관찰해왔는데, 연구를 진행하면서 후각피질까지 함께 분석해야만 비로소 완전한 그림이 그려진다는 것을 깨달았습니다. 냄새를 감지하고, 그 정보를 처리하고, 최종적으로 인식하는 과정은 후각상피, 후각망울, 후각피질이 순서대로 연결되어 작동하는 하나의 시스템입니다. 이 경로 전체를 함께 들여다봐야만 알츠하이머병이 진행되면서 후각 기능이 어떻게, 어떤 순서로 무너지는지를 설명할 수 있고, 나아가 이를 조기 진단에 활용할 수 있다는 판단 아래 연구를 확장하게 됐습니다.

어떤 의미가 있는가
이번 연구의 가장 큰 과학적 의미는 알츠하이머병을 바라보는 시각 자체를 바꿨다는 데 있습니다. 지금까지 알츠하이머병은 뇌 전체가 서서히 균일하게 퇴행하는 질환으로 이해되는 경향이 있었습니다. 그러나 이번 연구는 같은 후각 시스템 안에서도 부위에 따라 뇌 면역세포의 반응 방식이 전혀 다르게 설계되어 있다는 사실을 보여줬습니다. 뇌는 하나의 균일한 덩어리가 아니라, 부위마다 고유한 면역 전략을 가진 정교한 구조물이라는 것입니다.
이러한 발견은 알츠하이머병 병리가 뇌 안에서 어떤 경로로, 어떤 속도로 퍼져나가는지를 이해하는 데도 새로운 시각을 제공합니다. 후각 시스템 내 각 부위가 서로 다른 글리아 세포 중심의 병리 구조를 가지고 있다는 사실은, 병리가 한 부위에서 다른 부위로 전파될 때 각 부위의 면역 환경이 그 과정에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 다시 말해, 질병의 확산은 단순히 독성 단백질이 퍼지는 과정이 아니라, 각 부위의 면역 반응 특성과 상호작용하며 진행되는 복잡한 과정일 수 있다는 것입니다. 이는 향후 알츠하이머병의 병리 전파 모델을 더욱 정교하게 다듬고, 질병의 진행을 초기에 차단할 전략을 세우는 데 중요한 과학적 토대가 될 것입니다.

꼭 이루고 싶은 목표는
연구팀이 궁극적으로 이루고자 하는 목표는 명확합니다. 이번 연구에서 발견한 후각 시스템의 부위별 면역 반응 차이가 실제 환자에게서 나타나는 후각 기능 저하, 그리고 이후의 인지 능력 감퇴와 어떻게 직접적으로 연결되는지를 완전히 밝혀내는 것입니다.
이 연결고리가 규명된다면, 기억력이 나빠지기 훨씬 전 후각 이상이 시작되는 단계에서 알츠하이머병을 포착하는 것이 가능해집니다. 나아가 연구팀은 이를 진단에 그치지 않고 치료로까지 연결하고자 합니다. 후각피질과 후각망울에서 각각 다른 방식으로 작동하는 글리아 세포의 활성을 정밀하게 조절함으로써, 병리가 뇌 전체로 퍼져나가기 전 초기 단계에서 질병의 진행을 멈추거나 늦출 수 있는 치료 전략을 완성하는 것이 연구팀의 최종 목표입니다. 치매를 조기에 발견하고, 그 진행을 실질적으로 막을 수 있는 날을 앞당기는 것, 그것이 이 연구가 향해 가는 방향입니다.