기초과학연구원(IBS, 원장대행 김영덕) 기억 및 교세포 연구단과 한국뇌연구원(KBRI) 공동연구진이 별세포(Astrocyte)를 이용해 원하는 시냅스를 정밀 제거해 뇌 회로를 재구성하는‘신트로고(SynTrogo)' 기술을 개발했다. 가지치기로 남은 가지들이 튼튼하게 자라듯, 남은 시냅스의 구조와 기능이 강화되어 학습 및 기억 능력이 향상됐다. 이번 연구는 시냅스 제거로 뇌 회로의 구조와 기능 자체를 변화시킨 첫 사례로서, 자폐·조현병 등 퇴행성 뇌 질환 치료에 새로운 패러다임이 열릴 것으로 기대된다.

우리 뇌는 수조 개의 시냅스가 복잡하게 연결된 회로, ‘커넥톰(Connectome)’으로 이뤄져 있다. 이는 기억, 감정, 판단 등 인지 과정의 토대가 된다. 그동안 뇌 연구는 시냅스를 통한 신경세포 간 정보 전달 조절에 집중돼 왔으며, 정보가 흐르는 통로인 커넥톰 자체를 편집하는 것은 불가능한 영역으로 여겨져 왔다.

연구진은 면역세포가 상대 세포의 일부분만 마치 뜯어 먹듯 떼어내 제거하는 ‘트로고사이토시스(Trogocytosis)’현상에 착안해 이를 인위적으로 유도하는 합성 단백질을 제작했다. 신경세포의 시냅스에는 *형광단백질(Green Fluorescent Protein, GFP)을, 별세포에는 이에 결합하는 *나노바디(GFP nanobody) 수용체를 발현시켜 두 세포가 강하게 결합하도록 설계했다. 그 결과 별세포가 표적 시냅스 부위를 효과적으로 포획하고 제거하는 데 성공했다. 별 세포가 신경세포 전체를 손상하지 않고 목표한 시냅스만을 떼어먹어 뇌 회로를 편집하도록 만드는‘신트로고' 기술을 개발한 것이다.

신트로고 기술을 생쥐의 해마 신경회로에 적용하자 시냅스 밀도가 약 27% 감소했다. 일반적으로 시냅스가 줄면 뇌 기능도 저하된다고 생각하기 쉽지만, 흥미롭게도 살아남은 시냅스들의 크기가 커지고 기능이 대폭 강화되는 등 ‘양적 감소’가 ‘질적 향상’으로 이어졌다. 전자현미경 분석 결과, 남은 시냅스들은 신경전달물질 *소낭 수와 미토콘드리아의 부피가 증가하며 구조가 더욱 견고해졌다. 특히 신경 가소성에 핵심인 가시돌기 소포체(Spine Apparatus)를 갖춘 *스파인(Spine)의 비율이 크게 늘어, 신호를 보다 확실하게 전달하는 방식으로 뇌 회로가 재편됐다.

또한 신경 연결이 강화되는 현상인 *장기강화(Long Term Potentiation, LTP)도 증가해, 신경 가소성과 회로 전체의 학습 능력이 향상됐음을 확인했다. 연구진은 이러한 변화가 실제 인지 기능 향상으로 이어짐을 동물실험을 통해 입증했다. 신트로고 기술이 적용된 생쥐는 약한 자극으로 형성된 공포 기억을 더 선명하고 오래도록 유지했으며, 기억 소거 후에는 기존 기억에 고착되지 않고 새로운 기억으로 유연하게 대체하는 능력을 보였다.

공동 교신저자 KBRI 이계주 책임연구원은 “시냅스가 감소한 상황에서도 뇌 회로가 스스로 적응하고 기능을 강화하는 근본 원리를 규명했다”며 “다양한 뇌 질환 모델에서 인지 기능 회복을 위한 중요한 단서를 제공할 것”이라고 밝혔다.

공동 교신저자 IBS 이창준 단장은 “이번 연구는 시냅스 수의 이상으로 발생하는 조현병이나 자폐증, 혹은 시냅스 손실이 특징인 퇴행성 뇌 질환 치료를 위한 새로운 플랫폼이 될 것”이라고 덧붙였다.

교신저자 IBS 이상규 차세대 연구리더는 "합성생물학적 접근으로 뇌 회로를 시냅스 단위로 편집할 수 있음을 보여준 사례"라며 "이 기술은 미래 ‘커넥톰 편집' 시대의 기술적 근간이 될 것”이라고 강조했다.

이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이쳐 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 15.7)’에 4월 15일 오후 6시(한국시간) 온라인 게재됐다.

연구추가설명

논문/저널/저자
Remodeling synaptic connections via engineered neuron-astrocyte interactions
Nature Communications (2026)
김신흔(공동 제1저자, 기초과학연구원), 원우진(공동 제1저자, 기초과학연구원), 김규현(공동 제 1저자, KBRI, 고려대학교 의과대학), 국연희(기초과학연구원, 충남대학교), 손승규(기초과학연구원), 최송희(한국과학기술원), 강동엽(기초과학연구원, 충남대학교 의과대학), 박민구(기초과학연구원), 최영진(기초과학연구원), 원성수(기초과학연구원), 신주희(기초과학연구원), 정용(한국과학기술원), 이계주(공동 교신저자, KBRI), 이창준(공동 교신저자, 기초과학연구원), 이상규 (공동 교신저자, 기초과학연구원)

연구내용 보충설명
우리의 뇌 속에는 신경세포들이 서로 정보를 주고받는 구조적 접점인 ‘시냅스’가 존재한다. 시냅스를 통한 뇌 연결망이 우리의 기억과 인지를 결정하는 근본 단위라는 사실은 알려져 있었지만, 이를 ‘편집’하는 방법은 존재하지 않았다. 본 연구팀은 별세포(Astrocyte)의 고유한 능력을 활용하여 원하는 시냅스를 선택적으로 제거하는 도구를 고안했다.

시냅스 표면에는 형광 단백질(GFP)을 표지하고, 별세포에는 이 GFP에 강하게 결합하는 나노 항체(αGFP)기반 수용체를 발현시켰다. GFP는 일종의 ‘find-me’ 신호로 작동해, 두 세포 간의 접촉이 일어나면 별세포가 표적 시냅스를 인식하고 야금야금 뜯어 삼키는 '트로고사이토시스(Trogocytosis)'가 일어났다. 연구팀은 이 기술에 '신트로고(SynTrogo)'라는 이름을 붙였다. 생쥐의 해마에 신트로고를 적용하자 해당 회로의 시냅스가 약 27% 가 감소했다. 놀랍게도, 시냅스 제거 후 남은 시냅스들은 더 커지고, 시냅스 가소성이 강화되는 질적 향상을 보였으며, 기억력도 함께 증가하며 오래 유지됐다.

연구팀은 네 가지 방법으로 신트로고의 효과를 단계적으로 확인하였다.
세포 실험 - "어떻게 작동하는가" 별세포와 신경세포가 직접 맞닿을 때 신트로고가 시작된다. 신경세포의 시냅스 분자가 별세포 안으로 전달되고, 이 전달의 강도는 두 세포를 연결하는 분자 결합력에 의해 결정된다.
광학현미경 - "무엇이 사라지는가" 신경세포에 부착한 표지(GFP)가 별세포 내부에서 관찰되었다. 특히 표적으로 설정한 흥분성 시냅스의 핵심 분자인 vGluT1 이 별세포 내부에서는 증가하고, 외부에서는 뚜렷하게 감소하는 양상이 확인됐다.
전자현미경 - "남은 것들은 어떻게 달라지는가" 신트로고가 일어나는 부위에서 별세포는 신경세포의 축삭돌기(axon)를 훨씬 넓게 감싸고 있었으며, 그 내부에 미토콘드리아와 신경소포와 같은 세포 소기관이 포함되어 있었다. 살아남은 시냅스들의 변화도 두드러졌다. 전 시냅스 내 신호를 내보내는 말단(bouton)과 이를 받는 후 시냅스 구조인 스파인(spine)의 크기도 함께 커졌으며, 시냅스 수용 영역(PSD)도 확대됐다. 신경 가소성의 핵심 구조인 시냅스 소기관(Spine Apparatus)을 갖춘 스파인의 비율도 현저히 증가했다.
전기생리학 - "회로는 어떻게 변했는가" 시냅스 연결의 수(connectivity)는 줄었으나, 남은 시냅스 각각의 신호 방출 확률(release probability)은 높아졌다. 연결은 적어졌지만 더 확실하게 신호를 전달하는 방식으로 회로가 재편된 것이다. 신경 가소성의 척도인 LTP(장기강화)도 증가해, 회로 전체의 학습 능력이 향상됐음을 확인했다.
행동 실험 — "이 변화가 실제 기억에 미치는 영향" 신트로고를 적용한 생쥐는 약한 자극(0.3mA)으로 형성한 공포 기억도 더 오래, 더 선명하게 유지했다. 더 나아가, 기억을 소거(extinction) 후에는 기존 기억에 고착되지 않고 새로운 기억으로 유연하게 대체되는 능력도 확인됐다.

연구 이야기

[연구과정]
본 연구는 별세포를 사용하여 시냅스의 구조적 재조정을 유도한 뒤, 이에 따라 표적 신경회로의 구조가 어떻게 변화/적응하는지를 규명하였다. 세포실험을 시작으로 고해상도 광학이미징, 전자현미경, 전기생리학, 행동 실험에 이르는 다층적인 접근을 통해 세포 간 상호작용이 시냅스, 회로, 행동에 이르는 각 층위에서의 변화를 단계적으로 확인했다.

[어려웠던 점]
새로운 기술이 실제 뇌 회로에 어떻게 작동할지를 예측하기가 어려웠다. 설계한 대로 작동할 것인지, 전혀 다른 방식으로 작동할 것인지를 검증하는 과정 자체가 큰 도전이었다. 특히 시냅스의 양적 감소가 오히려 질적 강화로 이어진다는 역설적 결과를 포착하고, 이를 실험적으로 증명하는 과정이 어려운 부분이었다.

[성과 및 차별점]
기존 시냅스 연구는 대부분 시냅스의 연결의 존재를 확인하거나 시각화 하는 데 초점을 뒀다. 신트로고(SynTrogo) 기술은 연결 자체를 구조적 재조정하고 의도적으로 편집한다는 점에서 큰 차이가 있다. 또한 이번 연구에서 사용한 특정 형광단백질(GFP)과 나노항체(αGFP) 수용체 조합 외에도 다양한 분자 선택지를 적용할 수 있어, 목적에 따라 분자 조합을 바꿀 수 있는 툴킷(tool-kit) 형태의 플랫폼으로 확장 가능하다는 점도 기존연구와 구별되는 지점이다.

[향후 연구 계획]
향후 연구에서는 시냅스 연결망인 커넥톰에 문제가 있다고 알려진 조현병이나 자폐 스펙트럼과 같은 뇌 질환 동물 모델에 신트로고(SynTrogo) 기술을 적용해 특정 신경회로의 구조를 변화하고 그것의 치료 가능성을 탐구할 계획이다. 아울러 이번 연구에서 다룬 해마 회로 외에도 다양한 뇌 영역과 세포 유형으로 적용 범위를 넓혀 커넥톰 편집 기술의 범용성을 확장해 나갈 예정이다.