마약 중독은 약물을 끊은 뒤 오랜 시간이 지나도 사소한 자극에 다시 갈망이 되살아나 재발 위험이 매우 높다. 그동안 이러한 현상은 충동을 조절하는 전전두엽 피질(PFC)의 기능 저하 때문으로 여겨졌다. 하지만 최근 국내외 공동 연구진은 중독 재발의 원인이 단순한 뇌 기능 저하가 아니라 특정 신경세포 회로의 불균형이라는 사실을 밝혀냈다.

KAIST(총장 이광형)는 뇌인지과학과 백세범 석좌교수와 미국 캘리포니아 주립 샌디에이고 대학(UCSD) 임병국 교수 연구팀이 전전두엽 내 특정 억제성 신경세포가 코카인 중독 행동을 조절하는 핵심 원리를 규명했다고 9일 밝혔다.

특히 연구팀은 뇌에서 다른 신경세포의 활동을 억제해 신경 신호의 균형을 조절하는 파발부민 양성(Parvalbumin-positive, PV) 억제성 신경세포에 주목했다. 이 세포는 뇌의 흥분 신호를 조절하는 일종의 ‘브레이크 게이트(brake gate)’ 역할을 하며, 금단 이후 나타나는 마약 탐색 행동을 결정짓는 중요한 요소임을 확인했다.

우리 뇌의 전전두엽 피질(PFC)은 흥분 신호와 억제 신호가 균형을 이뤄야 충동을 억제하는 ‘브레이크’ 기능을 수행할 수 있다. 연구팀은 만성 약물 노출이 이러한 균형을 어떻게 무너뜨리는지 확인하기 위해 쥐를 대상으로 코카인 투여 실험을 진행했다. 이 과정에서 전전두엽 내 억제성 신경세포들이 언제 활성화되고 하위 뇌 영역으로 어떻게 신호를 보내는지 추적했다.
실험 결과, 전전두엽 피질 내 억제성 신경세포의 약 60~70%를 차지하는 파발부민(Parvalbumin, PV) 세포는 쥐가 코카인을 찾으려 할 때 활발하게 작동했다. 하지만 더 이상 약물을 찾지 않도록 훈련하는 ‘소거 훈련(extinction training)’을 진행하자 이 세포의 활동은 눈에 띄게 줄어들었다. 이는 PV 세포의 활동 양상이 중독에 의해 고정되는 것이 아니라 소거 과정을 통해 다시 조절될 수 있음을 보여준다.

연구팀은 신경 활동을 인위적으로 조절해 PV 세포의 활동을 억제하자 쥐의 코카인 탐색 행동이 크게 감소하는 것을 확인했다. 반대로 이 세포를 활성화하면 소거 과정 이후에도 약물을 다시 찾는 행동이 지속됐다. 이러한 효과는 설탕물과 같은 일반적인 보상에는 나타나지 않았으며, 마약 중독 행동에서만 특이적으로 관찰됐다. 이는 같은 억제성 신경세포인 소마토스타틴(SOM) 세포에서는 나타나지 않는 현상으로, 파발부민(PV) 세포가 마약 중독 행동을 선택적으로 조절한다는 점을 보여준다.

연구팀은 이러한 PV 세포의 조절 작용이 어떤 뇌 회로를 통해 이루어지는지도 확인했다. 전전두엽에서 시작된 신호는 보상과 관련된 핵심 뇌 영역인 복측피개영역(Ventral Tegmental Area, VTA)의 보상회로로 전달되며, 이 경로가 마약을 다시 찾을지 말지를 결정하는 중독 행동 조절의 핵심 통로로 나타났다. 이때 PV 신경세포는 이 신호의 흐름을 조절해 도파민(Dopamine) 신호에 영향을 주며, 중독 행동을 유지할지 억제할지를 결정하는 ‘조절 스위치’ 역할을 한다.

즉, 중독 재발은 전전두엽 전체의 기능 저하 때문이 아니라 특정 신경세포인 파발부민(PV) 신경세포가 전전두엽과 보상 회로를 잇는 신경 경로의 조절여부에 따라 결정되는 현상이라는 것을 밝혀낸 것이다.

백세범 석좌교수는 “이번 연구는 약물 중독이 특정 신경세포와 하위 신경 회로의 조절 균형이 붕괴되면서 나타나는 회로 수준의 문제임을 보여준다”며 “파발부민(PV) 세포가 중독 행동의 ‘게이트’ 역할을 한다는 발견은 향후 정밀 표적 치료 전략 개발에 중요한 단서가 될 것”이라고 밝혔다.

이번 연구는 UCSD 정민주 박사가 1저자로, UCSD 임병국 교수와 KAIST 백세범 석좌교수가 공동 교신저자로 연구를 주도하였으며, 신경과학 분야 최고 권위의 학술지인 뉴런(Neuron) 에 2월 26일 온라인 게재되었다.
※ 논문명: Distinct Interneuronal Dynamics Selectively Gate Target-Specific Cortical Projections in Drug Seeking, DOI: 10.1016/j.neuron.2026.01.002)
한편 이번 연구는 한국연구재단의 이공분야기초연구사업의 지원을 받아 수행됐다.

□ 연구개요
약물 중독은 오랜 금단 기간 이후에도 특정 환경적 단서나 스트레스에 의해 약물에 대한 갈망과 탐색 행동이 다시 활성화되는 특징을 지닌다. 이러한 재발 특성으로 인해 약물 중독은 치료가 매우 어려운 질환으로 알려져 있으며, 그 원인을 규명하기 위한 뇌 회로 수준의 이해가 중요하게 요구되어 왔다.그동안 중독 재발은 충동 조절과 의사결정을 담당하는 전전두엽 피질 기능의 전반적인 저하로 설명되어 왔다. 그러나 전전두엽 피질 내부의 어떤 신경세포들이, 어떤 방식으로 하위 뇌 회로를 조절함으로써 금단 이후에도 약물 탐색 행동이 지속되는지에 대해서는 명확히 밝혀지지 않았다.본 연구에서는 코카인 자가 투여, 금단 및 소거 단계로 이루어진 생쥐 모델 실험을 통해, 전전두엽 피질 내 억제성 신경세포들의 활동 변화를 장기간에 걸쳐 관찰하였다. 그 결과, 전전두엽 피질 내 모든 억제성 신경세포가 동일하게 작동하는 것이 아니라, 특정 신경세포 집단만이 약물 섭취, 금단 이후 재탐색, 그리고 소거 과정에 따라 선택적인 활동 변화를 보이며, 하위 보상 회로로 향하는 특정 출력 경로의 신경 신호가 행동 단계에 따라 조절되는 양상이 확인되었다.이러한 결과는 중독 재발이 전전두엽 기능의 단순한 저하로 설명될 수 있는 현상이 아니라, 전전두엽 내부의 특정 신경세포 집단과 하위 신경회로 간의 선택적 조절 변화에서 비롯된다는 점을 시사한다. 본 연구는 중독 행동을 회로 수준에서 이해할 수 있는 새로운 틀을 제시하며, 향후 중독 치료를 위한 세포·회로 기반의 정밀한 조절 전략 개발에 중요한 기초를 제공할 것으로 기대된다.

□ 용어 설명
1. 억제성 신경세포 (Inhibitory interneuron)
억제성 신경세포는 뇌 신경회로에서 다른 신경세포의 과도한 흥분을 억제함으로써, 신경 활동의 균형과 안정성을 유지하는 역할을 하는 신경세포다. 이러한 세포들은 신경 전달 물질을 통해 주변 신경세포의 활동을 감소시키며, 정보 처리의 정밀한 조절에 기여한다. 억제성 신경세포는 여러 하위 유형으로 구분되며, 대표적으로 파발부민(Parvalbumin,PV) 양성, 소마토스타틴(Somatostatin,SOM) 양성, VIP(Vasoactive intestinal peptide) 양성 신경세포 등이 있다. 이들 유형은 서로 다른 연결 특성과 활동 양상을 가지는 것으로 알려져 있다.
2. 전전두엽 피질 (Prefrontal cortex)
전전두엽 피질은 대뇌 전두엽의 앞부분에 위치한 영역으로, 충동 조절, 의사결정, 계획 수립, 감정 조절 등 고등 인지 기능을 담당하는 것으로 알려져 있다. 이 영역은 다양한 감각 정보와 기억 정보를 통합하여 행동을 조절하며, 다른 뇌 영역으로 신호를 전달하는 주요 출력 영역으로도 기능한다. 전전두엽 피질의 기능 변화는 중독, 우울증, 충동 조절 장애 등 다양한 신경정신질환과 연관되어 있는 것으로 보고되어 왔다.
3. 복측피개영역 (Ventral tegmental area, VTA)
복측피개영역은 중뇌에 위치한 신경핵 집단으로, 보상과 동기 부여에 중요한 역할을 하는 뇌 영역이다. 이 영역의 신경세포들은 주로 도파민 신호를 통해 다른 뇌 영역과 상호작용하며, 보상 예측, 강화 학습, 행동 선택 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 복측피개영역은 특히 약물 보상과 관련된 신경 회로의 핵심 구성 요소로 연구되어 왔다.
4. 코카인 (Cocaine)
코카인은 중추신경계를 자극하는 향정신성 물질로, 강한 보상 효과와 중독성을 지닌 것으로 알려져 있다. 반복적인 코카인 노출은 뇌의 보상 및 동기 관련 신경회로의 기능 변화를 유도하며, 약물 사용을 중단한 이후에도 재발 위험을 높이는 것으로 보고되어 왔다. 이러한 특성으로 인해 코카인은 중독 행동의 신경생물학적 기전을 연구하는 대표적인 실험 모델로 널리 사용되고 있다.