기초과학연구원(IBS, 원장 직무대행 김영덕) 유전체 교정 연구단(단장 구본경)은 위암 발생 초기 단계에서 암세포가 주변 환경의 도움 없이 스스로 성장 신호를 만들어 증식하는 과정을 규명했다. 이번 연구는 위암에서 오랫동안 설명되지 않았던 ‘암세포의 자율적 성장’ 메커니즘을 실험적으로 입증한 성과로, 위암 발병 초기 단계를 겨냥한 새로운 치료 전략의 가능성을 제시한다.

위암은 한국을 비롯한 동아시아 지역에서 특히 흔하게 발생하는 암이지만, 그동안 분자적 특성과 성장 기전은 주로 서양에서 발병률이 높은 대장암 연구에서 축적된 지식을 바탕으로 이해돼 왔다. 대장암의 경우 특정 유전자 돌연변이를 통해 세포의 성장과 증식을 조절하는 WNT 신호가 지속적으로 활성화되는 것이 잘 알려져 있지만, 위암에서는 이러한 돌연변이가 드물어 암이 어떤 경로를 통해 성장하고 유지되는지에 대해서는 명확한 설명이 어려웠다.

연구진은 이 질문에 답하기 위해 위암이 발생하는 전암 단계, 즉 아직 암으로 진행되지는 않았지만 암으로 발전할 수 있는 분자적 변화를 이미 획득한 세포에 주목했다. 연구진은 정상 위 점막 세포와 전암 단계의 위 점막 세포를 비교할 수 있는 생쥐 모델과 오가노이드(organoid) 모델을 구축하고, 세포 성장에 필요한 외부 신호를 하나씩 제거하는 방식으로 실험을 설계했다. 그 결과 정상 위 점막 세포는 외부 신호가 차단되면 성장이 멈춘 반면, 전암 단계의 세포 가운데 특정 유전자 변이를 가진 세포는 외부 도움 없이도 성장을 지속했다.

이 차이를 추적한 결과, 위암 환자의 약 3분의 1에서 발견되는 KRAS 또는 HER2 유전자 변이가 중요한 역할을 한다는 사실이 확인됐다. 연구진은 이러한 변이가 활성화되면 세포에 ‘성장’ 신호를 전달하는 MAPK 신호 경로가 과활성화되고, 이 신호가 다시 위 점막 상피세포에서 WNT 신호 분자의 발현을 유도한다는 점을 밝혀냈다. WNT 신호는 위 점막 세포의 재생과 유지를 조절하는 신호로, 정상 상태에서는 주변 환경에서 공급된다. 그러나 암 발생 초기에는 암세포가 이 신호를 스스로 만들어내면서, 더 이상 암세포를 둘러싼 신호 환경인 ‘미세환경(niche)’에 의존하지 않아도 증식할 수 있는 상태로 전환되는 것이다.

연구진은 MAPK 신호가 활성화됐을 때 세포 내부에서 실제로 어떤 유전자들이 반응하는지를 알아보기 위해, 개별 세포 수준에서 유전자 발현을 분석했다. 그 결과 MAPK 신호가 활성화될 경우 WNT 신호를 만드는 유전자의 발현이 뚜렷하게 증가하는 반면, 해당 신호를 차단하면 암세포의 자율적 성장이 다시 억제되는 것이 확인됐다. 이는 위암 초기 단계에서 암세포의 자율적 성장이 MAPK–WNT 신호 축에 의해 조절된다는 사실을 보여준다.

연구진은 이어 이 메커니즘이 실제 환자에서도 적용되는지를 확인하기 위해 위암 환자 유래 오가노이드를 이용한 검증 실험을 진행했다. 세브란스병원과 독일 드레스덴 의과대학과의 국제 공동연구를 통해 확보한 환자 유래 세포에서도 생쥐 모델에서 확인한 신호 변화가 동일하게 나타났으며, 특히 KRAS 또는 HER2 변이를 가진 환자 샘플에서 암세포가 외부 신호 없이도 성장할 수 있는 특성이 뚜렷하게 관찰됐다. 이는 동물 모델에서 규명한 기전이 실제 인간 위암에서도 작동함을 보여준다.

교신저자인 이지현 연구위원은 “이번 연구는 위암이 발생하는 초기 단계에서 암세포가 어떻게 성장 환경으로부터 독립하는지를 실험적으로 규명한 첫 사례”라며 “암세포가 자율적인 성장을 획득하기 위해 반드시 거쳐야 하는 신호 경로를 밝혀냄으로써, 위암의 초기 발병 단계를 겨냥해 차단하는 새로운 항암 치료 전략의 가능성을 제시했다”라고 말했다.

이번 연구는 연세대학교 의과대학 정재호·김현기 교수 연구팀, 독일 드레스덴 공과대학교 및 칼 구스타프 카루스 대학병원 다니엘 슈탕게(Daniel E. Stange) 교수 연구팀과 공동으로 수행됐으며, 연구 결과는 국제학술지 ‘몰레큘러 캔서(Molecular Cancer, IF 33.9)’에 12월 16일 게재됐다.

논문/저널/저자
Epithelial WNT secretion drives niche escape of developing gastric cancer/ Molecular Cancer (2025)
Jaehun Lee*, Soomin Kim*, Youngchul Oh*, Stephan R. Jahn*, Jihoon Kim*,  Yeongjun Kim, Tim Schmäche, Sang-Min Kim, Isaree Teriyapirom, Thomas Groß, Ohbin Kwon, Jungmin Kim, Somi Kim, Anne-Marlen Ada, Andrea Català-Bordes, Youngwon Cho, Jinho Kim, Amanda Andersson-Rolf, Sebastian R. Merker, Joo Yeon Lim, Ji-Yeon Park, Thomas M. Klompstra, Ki-Jun Yoon, Dae-Sik Lim, Ho-Seok Lee, Jong Kyoung Kim, Eunyoung Choi, James R. Goldenring, Jae-Ho Cheong+, Hyunki Kim+, Daniel E. Stange+, Heetak Lee+, Bon-Kyoung Koo+, and Ji-Hyun Lee+

연구내용 보충설명
암 연구는 대개 이미 일정 크기로 자란 종양을 중심으로 진행되는 경우가 많다. 반면 암이 막 시작되는 초기 단계는 종양 덩어리를 직접 관찰하기 어렵고, 진단 자체도 쉽지 않아 상대적으로 연구가 제한돼 왔다. 그러나 암이 이후 더 공격적인 형태로 진행되기 위해서는, 암세포가 스스로 세포 증식과 성장에 필요한 신호를 만들어내며 주변 환경으로부터 독립하는 과정이 반드시 필요하다. 주변 환경에 의존하지 않게 되어야만, 암세포는 자신이 놓인 조건과 무관하게 지속적인 증식과 성장을 이어갈 수 있기 때문이다.
대장암의 경우에는 어떤 돌연변이가 어떤 순서로 축적될 때 암이 진행되는지에 대한 연구가 비교적 잘 축적돼 있다. 하지만 위암은 암 진행에 관여하는 핵심 돌연변이에 대한 이해가 아직 충분하지 않아, 초기 위암 세포가 어떻게 주변 환경으로부터 독립해 나가는지에 대해서는 많은 부분이 밝혀지지 않은 상태였다. 이번 연구는 이러한 질문에서 출발해, 위암 초기 단계의 암세포가 주변 환경의 도움 없이 생존하고 성장하기 위해 어떤 전략을 사용하는지를 규명하고자 했다.
암세포가 증식과 성장을 위해 활용하는 신호 체계는, 원래 정상 조직에서 성체 줄기세포가 줄기성을 유지하기 위해 사용하는 신호와 매우 유사하다. 정상적인 성체 줄기세포는 이러한 신호 전달 물질을 주변 환경으로부터 공급받아 자신의 상태를 유지한다. 반면 암세포는 이러한 신호를 외부로부터 공급받는 대신, 스스로 활성화시키는 능력을 획득함으로써 주변 환경에 얽매이지 않고 조직 내로 퍼지며 증식할 수 있게 된다.
암세포가 실제로 이러한 신호를 스스로 활성화할 수 있는지를 확인하기 위해서는, 암세포를 주변 환경으로부터 분리한 상태에서도 해당 신호 분자가 존재하지 않는 조건에서 성장이 가능한지를 직접 검증해야 한다. 이러한 접근은 오가노이드 기술이 등장하기 전에는 사실상 구현하기 어려웠다. 오가노이드 기술은 특정 장기의 줄기세포를 배양 접시 위에서 3차원 구조로 배양할 수 있게 하는 기술로, 배양 과정에서는 줄기세포의 특성을 유지하는 데 필요한 여러 신호 분자를 배양액에 포함시켜야 한다. 이는 생체 내 미세환경을 실험실 환경에서 인공적으로 재현하는 과정이라 할 수 있다.
이번 연구에서는 이러한 오가노이드 배양액 조성에서 일부 핵심 신호 분자를 제거한 조건에서 암 오가노이드를 배양했다. 이를 통해 특정 위암 세포가 외부로부터 신호를 공급받지 않더라도 스스로 신호를 활성화해 성장할 수 있는지를 직접 검증했으며, 그 결과 암세포의 환경 독립적 성장 전략을 규명할 수 있었다.

[연구 과정]
이번 연구에서는 먼저 기존 연구를 통해 알려진 위암 관련 돌연변이들을 조합한 생쥐 모델을 제작하고, 돌연변이가 축적될수록 병변의 진행이 실제로 증가하는지를 확인했다. 이후 해당 생쥐 모델로부터 오가노이드를 구축하고, 여러 신호 전달 물질을 제거한 배양액에서 오가노이드를 배양하는 스크리닝 실험을 진행했다. 이 과정에서 세포가 가진 돌연변이와 직접적인 관련이 없는 WNT 신호 물질을 제거했음에도 불구하고, 오가노이드가 여전히 성장하는 현상이 관찰됐다. 이 예상치 못한 결과를 계기로 연구는 본격적으로 진척되기 시작했다.
즉, 기존에 알려진 특정 신호 분자에만 초점을 맞춰 연구를 진행했다면 발견하기 어려웠을, 두 신호 체계 사이의 새로운 연결 고리를 우연한 관찰을 통해 포착하게 된 것이다. 이후 다양한 생쥐 모델을 활용한 추가 실험을 통해, 위암에서는 여러 돌연변이가 단계적으로 축적돼 WNT 신호 분비가 나타나는 것이 아니라, MAPK 신호를 활성화할 수 있는 단일 돌연변이만으로도 암세포가 MAPK 신호 활성과 WNT 신호 활성이라는 두 가지 주요 줄기세포 신호 체계를 동시에 조절할 수 있음을 확인했다.
나아가 후속 실험을 통해 MAPK 신호 체계의 활성화가 WNT 신호 분자 분비로 이어지는 분자적 기전을 규명했으며, 결정적으로 여러 위암 환자 유래 오가노이드 실험을 통해 생쥐 모델에서 발견한 두 신호 체계 간의 연결이 실제 위암 환자에서도 그대로 적용됨을 입증했다.

[어려웠던 점]
이번 연구는 특정 생명 현상의 원인을 규명하는 데 그치지 않고, 해당 기전이 실제 위암 환자에게도 적용 가능한지를 확인하는 것까지 나아가는 것을 목표로 했다. 이를 위해서는 다양한 위암 환자 샘플로부터 유래된 오가노이드를 확보하는 과정이 필수적이었다.
이에 연세대학교 의과대학 정재호·김현기 교수 연구팀과, 드레스덴 공과대학교 및 칼 구스타프 카루스 대학병원의 Daniel Stange 교수 연구팀과의 지속적인 국제 공동연구를 통해 위암 환자 유래 오가노이드를 수집·분석했다.
다만 이 과정은 생쥐 모델 연구와 달리 다수 환자의 동의와 참여가 선행돼야 했으며, 연구 초기에는 얼마나 다양한 환자 유래 오가노이드를 확보할 수 있을지 예측하기 어려워 연구 진행에 대한 불확실성도 존재했다.
그럼에도 불구하고 연구팀은 긴밀한 협업과 지속적인 노력을 통해 충분한 환자 유래 오가노이드를 확보했고, 이를 통해 이번 연구 결과가 실제 위암 환자에게도 적용 가능함을 입증할 수 있었다.

[성과 차별점]
이번 연구는 위암에서 기존에 알려지지 않았던 신호 체계 간의 연결을 규명했다는 점에서 중요한 기초과학적 의의를 지닌다. 동시에 이러한 발견에 그치지 않고, 실제 위암 환자에게 적용 가능한 수준까지 연구를 확장해 새로운 치료 전략의 가능성을 제시했다는 점에서 기존 기초 연구와 뚜렷한 차별성을 갖는다.
최근 인간 질병 연구 분야에서는 동물 모델만을 활용한 연구의 한계가 점차 분명해지고 있으며, 연구 환경 또한 점점 더 엄격해지고 있다. 특히 FDA를 비롯한 규제 기관들은 사람 세포 유래 오가노이드와 같은 인간 기반 모델의 활용을 적극적으로 강조하고 있다.
이러한 연구 환경 변화 속에서 수행된 이번 연구는, 동물 모델을 통한 기전 규명에서 출발해 실제 인간 질병 세포에의 적용으로 이어지는 연구 흐름을 완성했다는 점에서 의미가 크다. 이는 인간 질병을 중심으로 한 최신 연구 동향을 충실히 반영한 사례로 평가할 수 있다.

[향후 연구계획]
연구팀은 이번 연구를 통해 규명한 특정 위암 아형을 표적으로, 정상 세포에는 독성이 거의 없으면서 해당 위암 세포만을 선택적으로 제거할 수 있는 분자를 발굴하는 연구를 진행하고 있다.
또한 관련 분야 연구진들과의 협업을 통해, 이러한 분자를 기반으로 한 표적 치료제 개발로 연구를 확장함으로써 보다 한 단계 진전된 위암 치료 방향을 제시할 수 있을 것으로 기대하고 있다.