연세대학교 생명시스템대학 이인석 교수 연구팀이 인간 장내에 서식하는 총 4,824종의 미생물에서 확보한 15만여 개의 고품질 유전체를 포함하는 ‘인체 장내 마이크로바이옴 참조유전체(Human Reference Gut Microbiome, HRGM)’를 구축했다.

장내 마이크로바이옴은 인체 대사, 면역, 신경계 등 다양한 생리 과정에 관여하지만, 이를 정밀하게 이해하기 위해서는 다양한 인구집단을 아우르는 고품질 참조 유전체 카탈로그가 필수적이다. 그러나 기존 장내 미생물 참조 유전체 자원은 서구권 중심, 제한된 지리적 편중, 낮은 품질의 유전체 비율 등으로 인해 분석 결과가 부정확하거나 편향이 발생할 수 있다는 한계를 지니고 있었다.

연구팀은 이러한 한계를 극복하기 위해 기존 참조 유전체 카탈로그에 포함되지 않았던 국가들의 데이터를 추가해 총 41개국의 장내 메타게놈 데이터를 통합 분석했다. 이를 통해 4,824개 종을 아우르는 15만 개 이상의 고품질 참조 유전체를 확보하는 데 성공했다.

기존의 인간 장내 미생물 참조 유전체 카탈로그는 유전체 완전성이 낮거나 오염도가 높은 유전체가 다수 포함되어 있어, 게놈 규모 대사모델 구축이나 세밀한 기능 분석에 제약이 있었다. 이번 연구는 완전성 90% 이상, 오염도 5% 이하의 고품질 기준을 만족하는 유전체만으로 카탈로그를 구성함으로써, 기존 저품질 유전체 기반 분석에서 발생하던 오류를 바로잡고, 동일 종(Species) 내에서도 서구인과 비서구인 간에 유전적으로 구분되는 집단이 다수 존재함을 밝혔다. 또한 이러한 분리가 각 집단의 식생활 차이가 반영된 장내 환경에 특이적인 진화를 기반으로 함을 제안했다.

연구팀은 고품질 참조 유전체 카탈로그를 바탕으로 게놈 규모 대사모델(GEM)을 구축해 장내 미생물의 대사 능력을 정량적으로 예측할 수 있는 분석 프레임워크를 제시했다. 이를 통해 장내 마이크로바이옴에서 가장 풍부한 1,000종 간의 대사적 협력 및 경쟁 관계를 지도화하고, 대사적 불완전성 때문에 집단 서식이 필수적인 인체 공생미생물들의 대사적 상호작용 네트워크를 구축하는 데 성공했다. 또한 해당 네트워크를 활용해 염증성 장질환과 대장암에 관련된 장내 미생물들이 질환 특이적인 대사 네트워크를 보유하고 있음을 규명했다. 이러한 연구 결과는 HRGM이 향후 장내 미생물의 정밀 기능 예측과 대사 네트워크 분석을 가능하게 하는 핵심 자원임을 보여준다.

이인석 연세대 교수는 “인체 마이크로바이옴을 진정한 우리의 두 번째 게놈으로 연구하기 위해서는 미생물 관점을 넘어 고도화된 유전체 정보 분석 기술의 적용이 필요한 단계이며, 이를 위한 필수 요소가 바로 참조 마이크로바이옴 유전체”라며, “유전체는 모든 생체분자와 기능의 청사진을 담고 있어 이를 정밀하게 분석하면 마이크로바이옴과 질환 간의 연관성에 대한 방대한 정보를 얻을 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다. 

이어 “이번 장내 유전체 카탈로그와 대사모델 자원은 향후 정밀 영양의학, 대사질환 예측, 마이크로바이옴 기반 치료제 개발 등 다양한 분야에서 공용 인프라로 활용될 것”이라고 강조했다.

이번 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업과 구강마이크로바이옴 연구센터(K-OMRC)의 지원으로 수행됐으며, 연구 결과는 미생물학 분야의 세계적 권위지인 ‘네이처 마이크로바이올로지(Nature Microbiology)’에 12월 4일 온라인 게재됐다. 연구에는 생명공학과 마준영 박사과정생과 김나연 박사가 공동 제1저자로 참여했으며, 세브란스의 이용호·김한상·한윤대·용동은 교수가 공저자로 참여했다.

주요내용 설명
 <작성 : 연세대학교 이인석 교수>

논문명 A human gut metagenome-assembled genome catalogue spanning 41 countries supports genome-scale metabolic models
저널명 Nature Microbiology
키워드 Metagenome, Metagenomics, Microbiome. Gut microbiome, Human gut microbiome. 메타지노믹스, 마이크로바이옴, 장내미생물
DOI https://doi.org/10.1038/s41564-025-02206-1

저  자 마준영, 김나연, 차준형, 김원종, 김찬영, 이용호, 김한상, 한윤대, 용동은, 한유진, 양순모, 백삼열, 이인석

1. 연구의 필요성
장내 마이크로바이옴은 인체 대사, 면역, 신경계 등 다양한 생리 과정에 관여하지만, 이를 정밀하게 이해하기 위해서는 다양한 인구집단을 아우르는 고품질 유전체 카탈로그가 필수적이다. 그러나 기존 장내 미생물 유전체 자원은 서구권 중심, 제한된 지리적 편중, 완성도가 낮은 유전체 비율이 높다는 한계를 가지고 있었다. 이를 해결하기 위해 기존에 포함되지 않은 아프리카, 아시아 등 다양한 국가들로부터 고품질의 장내 미생물 유전체를 재건하는 연구가 필요했음.  

2. 연구내용
본 연구는 총 41개 국가로부터 수집된 전장 메타지놈 시퀀싱 데이터(whole metagenome shotgun sequencing data)를 이용해 메타지놈 유래 유전체(metagenome-assembled genome)를 조립함. 이를 통해 총 15만개에 이르는 고품질 유전체를 구축하였으며, 이를 통해 4,824개의 장내 미생물 종에 대하여 고품질 유전체 정보를 제공하는 카탈로그인 HRGM(Human Reference Gut Microbiome)을 완성함.
HRGM은 기존에 사용되던 UHGG 카탈로그에 비교해 약 50% 이상 많은 유전체 정보를 제공하며, 이들이 더 진보된 마이크로바이옴 분석을 가능하게 하는 것이 분석을 통해 밝혀짐. 예를 들어 기존 참조 유전체에서 찾아내지 못한 아프리카인의 장내에 많이 서식하는 미생물들을 분별할 수 있게 되었고, 개인의 장내 마이크로바이옴에는 대부분 600-1000 종의 미생물이 서식하며 HRGM은 이들 개인 장내 마이크로바이옴 분석에 높은 정확성을 보였음.
고품질의 참조유전체 확보는 장내마이크로바옴 분석의 새로운 가능성을 제시함. 본 연구에서는 HRGM 참조 유전체들을 이용하여 동일 미생물 종(Species)들 중 서구(Western)인과 비서구(Non-western)인 사이에 유전적으로 분리된 집단이 존재하는 경우가 많음을 보여주고 이들이 서로 다른 식생활 기반의 구별된 장내 환경에 특이적으로 진화적 적응을 반영함을 제시함. 최종적으로는 고품질 참조유전체로 정확한 대사모델을 가능하게 하여 HRGM 기반으로 장내에 풍부한 1000종의 미생물 사이의 대사 상호작용 네트워크를 구축하고 이를 이용하여 대사적 협력 혹은 경쟁관계가 마이크로바이옴 변화를 설명할 수 있고, 질환에서 핵심적인 역할을 하는 미생물 예측에도 활용할 수 있음을 보여줌.

3. 기대효과
현대 정밀의학의 기반인 유전체의학은 2001년 완료된 인간게놈프로젝트를 통해 확립된 인간참조유전체로 가능해짐. 참조유전체서열과 개인유전체서열 비교를 통하여 도출된 질환 연관 유전변이 및 유전자를 통하여 유전체정보 기반의 질환 및 약물반응 예측이 가능해짐. 우리 몸의 공생 미생물 역시 질환 및 약물반응에 연관되어 있으므로 정밀의학에 개인의 공생미생물 유전체정보 역시 필수 정보가 되어야 하며 이를 위해 마이크로바이옴 참조유전체의 확립이 필요함. 본 연구를 통해 구축된 HRGM은 장내 마이크로바이옴 연구의 표준 참조 유전체로서 활용될 수 있음. 고품질 참조유전체 기반 분석을 통해 인체 마이크로바이옴의 보다 정확한 기능적 이해가 가능하며, 더 나아가 질환과 연관된 공생 미생물 유전체 변이의 발견 및 활용까지 가능해질 전망이다. 이러한 고해상도의 마이크로바이옴 유전체 분석 기술은 향후 개인의 장내 미생물 생태, 질병 예측, 기능 해석 등 정밀 마이크로바이옴 의학을 가능하게 할 것으로 기대됨.