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뉴스 생명과학
암 세포 제거에 핵심적인 역할을 하는 '자연 살해 세포' 감소 기전 규명...서울대 강창율 교수와 박영준 박사팀
Bio통신원(미래창조과학부)
- 등록2013.09.16
- 조회5703
국내 연구진이 암 환경에서의 ‘자연 살해 세포*' 감소 기전을 규명했다. 이번 연구결과를 통해 암 세포를 공격하는‘자연 살해 세포'가 감소되는 것을 막아주는 치료법을 개발함으로써 암 치료 효과를 증진시킬 수 있을 것으로 기대된다.
* '자연 살해 세포’는 암의 성장을 늦추는 생체 내 중요한 방어기제 중 하나인데 '자연 살해 세포‘의 기능 및 수가 유지될 때 항암 치료를 받은 암 환자의 예후가 개선되는 것으로 알려져 있다.
서울대학교 약학대학 강창율 교수와 박영준 박사(제1저자) 등이 수행한 이번 연구는 미래창조과학부(장관 최문기)가 추진하는 공공복지안전연구사업의 지원으로 수행되었으며, 연구결과는 미국 암학회가 발간하는 Cancer Research*지 9월 15일자 온라인판에 표지 논문으로 게재되었다.
* 미국 암 학회에서 발간하는 가장 전통 있는 대표적인 출판물로 암에 대한 기초, 전임상 및 임상 연구 결과를 다루는 저널
(논문명: Tumor microenvironmental conversion of natural killer cells into myeloid -derived suppressor cells)
연구진은 암이 진행됨에 따라 암 성장을 억제하는‘자연 살해 세포'가 감소하는 것과는 반대로 미분화 골수성 세포가 급격하게 증가하는 것에 주목하였고, 이러한 역관계는‘자연 살해 세포'가 미분화 골수성 세포로 변하는 것에 기인할 것이라 가정하였다.
실제 연구진은 암에 걸린 실험용 쥐에서‘자연 살해 세포'가 감소하는 것을 확인했으며, 이는‘자연 살해 세포'가 미분화 골수성 세포로 변하기 때문이라는 사실을 규명했다.
연구진은 실험을 통해 암 환경에서 분리한 '자연 살해 세포'를 암에 걸린 실험용 쥐에 주입하였을 때, 암 성장을 억제하는 본래의 성질을 잃고 미분화 골수성 세포로 변하는 것을 확인했다.
연구진은 실험 결과를 토대로‘자연 살해 세포'를 활성화하는 체내 단백질의 일종인 IL-2를 암이 걸린 실험용 쥐에 주입했을 때‘자연 살해 세포'가 미분화 골수성 세포로 변화하는 것을 막아, 암의 성장을 억제하는 것을 관찰할 수 있었다.
연구책임자인 서울대 강창율 교수는“이번 연구를 통해 IL-2의 새로운 항암 기능을 밝힘으로써, 항암치료법에 대한 새로운 접근 방식을 제시할 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.
연 구 결 과 개 요
1. 연구배경
자연 살해 세포는 암에 대한 생체의 중요한 방어기제 중 하나이다. 자연 살해 세포의 기능 및 수가 유지될 때 항암 치료를 받은 암 환자의 예후가 개선된다는 것이 잘 알려져 있지만, 암이 진행되는 환자에서는 자연 살해 세포의 성숙, 기능 및 수가 감소됨이 보고됐다. 하지만 이러한 자연 살해 세포의 장애 원인에 대한 연구는 아직 미흡한 상황이므로 본 연구에서 이를 밝히고자 하였다.
2. 연구내용
암 환경에서의 자연 살해 세포 감소의 원인은 크게 세포 사멸, 특정 조직으로의 이동 또는 다른 세포로의 변화 등으로 예상할 수 있다. 본 연구진은 암 진행에 따라 자연 살해 세포가 감소하는 것과는 반대로 급격하게 증가하는 미분화 골수성 세포의 존재에 주목하였고, 이러한 역관계가 자연 살해 세포의 미분화 골수성 세포로 변함에 의해 유도될 수 있을 것이라 추정하였다.
이를 검증하기 위해 암을 가진 마우스의 비장에서 자연 살해 세포를 분리하였고, 암 세포에서 분비되어 미분화 골수성 세포의 축적에 중요한 역할을 한다고 알려진 GM-CSF와 체외 배양하였다. 그 결과, 자연 살해 세포가 본래의 특징을 잃고 미분화 골수성 세포의 특징을 얻게 됨을 확인했다. 또한, 단순히 표지 인자에서만이 아니라 형태 및 기능적으로도 미분화 골수성 세포로 변했음을 관찰했다.
IL-2는 자연 살해 세포를 활성화 시키고, 이들에 의한 항암 효과를 강화시킴이 알려져 있다. 이러한 이유로 연구진은 IL-2가 자연 살해 세포의 미분화 골수성 세포로의 변화에 미치는 영향을 알아보고자 하였다. IL-2를 GM-CSF와 함께 처리한 경우, 자연 살해 세포는 미분화 골수성 세포로 변하지 않고 본래의 특징을 유지함을 확인했다.
이러한 변화가 자연 살해 세포 전체에서 일어나는 것인지 확인하기 위해 CD11b/CD27 분자 발현 정도에 따라 4 단계의 성숙도로 구분되는 자연 살해 세포를 각각 분리하여 GM-CSF와 배양했다. 이 때, CD11bhighCD27high 미성숙 자연 살해 세포의 일부에서 변화가 일어남을 관찰했다. 그리고 이들을 분리하여 암을 가진 혹은 정상 마우스에 주입하고 2주 뒤에 관찰했을 때, 정상 마우스에 비해 암을 가진 마우스에서 CD11bhighCD27high 세포 분포가 감소하며 동시에 Gr1+CD11b+ 미분화 골수성 세포가 생성됨을 확인했고, 뿐 만 아니라 정상 마우스의 미성숙 자연 살해 세포를 암을 가진 마우스에 주입했을 때는 미분화 골수성 세포로 변하지 않음을 관찰했다.
자연 살해 세포는 일련의 성숙 단계를 거칠 때 미성숙 단계의 세포가 전구 세포로 작용하여 최종 성숙 단계에 도달함이 잘 알려져 있다. 이 내용을 토대로 본 연구 결과를 종합한다면, 암 환경에서 미성숙 자연 살해 세포의 일부가 미분화 골수성 세포로 변함으로써 최종 성숙 단계에 이를 수 있는 전구 세포가 감소하고, 이에 의해 전체 자연 살해 세포가 감소될 수 있음을 밝혔다.
3. 기대효과
본 연구를 통해 암 면역 억제 환경에서 자연 살해 세포의 감소를 초래하는 암의 새로운 회피 기작을 제시하였다. 추후 특이적인 분자 기작에 대한 연구를 통해 자연 살해 세포 감소를 저해할 수 있는 항암 치료법에 대한 새로운 접근 방식을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.
<그림1 > 정상 상태에서 자연 살해 세포는 미성숙 CD11bloCD27lo에서 최종 성숙 단계인 CD11bhiCD27lo 형태로 분화하여 암 세포 등을 제거한다. 하지만 암 환경에 의해 중간 단계인 CD11bhiCD27hi 자연 살해 세포 중 일부가 미분화 골수성 세포로 변함으로써 자연 살해 세포 감소를 초래된다. 반면, 자연 살해 세포 활성화 인자인 IL-2가 이러한 변화를 억제함으로써 자연 살해 세포를 유지시킨다.
<그림 2> Her-2/CT26 (A) 또는 EL4 (B) 암을 가진 마우스의 비장에서 분리한 CD11bhiCD27hi 자연 살해 세포를 GM-CSF 또는 IL-2/GM-CSF와 함께 5일 간 배양하였다. GM-CSF 존재 하에서 자연 살해 세포의 특징인 CD122, NKp46 또는 NK1.1 분자의 발현은 감소하고 Gr1+CD11b+ 미분화 골수성 세포가 생성됨을 표지분자 (A, B) 및 형태학적으로 (C) 확인했다. 반면, IL-2가 공존할 때는, 본래의 자연 살해 세포의 표지 분자 (A, B) 및 형태학적 (C) 특징을 유지함을 관찰했다.
<그림 3> 암 환경에서 자연 살해 세포는 암 세포를 직접 공격함으로써 이들의 감소를 유도한다. 하지만 미성숙 자연 살해 세포 중 일부가 암 면역 억제 환경에서 미분화 골수성 세포로 변함으로 인해 그 수가 감소될 수 있고, 이에 의해 암 세포에 대한 공격이 감소하여 이들의 증가를 초래할 수 있다.
Journal reference
Cancer Res. 2013 Sep 15;73(18):5669-81. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0545. Epub 2013 Jul 18.
Tumor microenvironmental conversion of natural killer cells into myeloid-derived suppressor cells.
Park YJ, Song B, Kim YS, Kim EK, Lee JM, Lee GE, Kim JO, Kim YJ, Chang WS, Kang CY.
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