통합검색 | BRIC

통합검색

한빛사

내가 찾은 검색어

1Synthetic Lethality

'Synthetic Lethality' 에 대한 통합검색결과 16건입니다.

한빛사16건

A Cell-Penetrant Peptide Disrupting the Transcription Factor CP2c Complexes Induces Cancer-Specific Synthetic Lethality
- Adv. Sci. 16 October 2023 | https://doi.org/10.1002/advs.202305096
- 2023.10
- 생명과학
김민지

연세대학교 의과학과 대학원

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 NAD+ (Nicotinamide nucleotide)는 우리 몸의 다양한 세포에서 에너지 대사 및 여러 신호전달 체계에 관여하는 주요 대사산물 중 하나입니다. 특히, 암세포의 경우 대사 (metabolism)의 변화가 특징적으로 잘 알려져 있는데, NAD+에 대한 높은 의존성 또한 꾸준히 연구되어 왔습니다. 이에 따라 고형암 및 혈액암의 치료전략으로 세포 내 NAD+ 생성 과정을 방해하는 다양한 약물들이 개발되었습니다. 다만, 단순히 NAD+ 형성에 관여하는 효소를 강하게 저해하는 방법에서 발생하는 정상세포 독성으로 인해 임상실험단계를 넘어서지 못하였습니다. 해당 난관을 타개하기 위해 본 연구에서는 NAD+ 생성에 관여하는 효소들 간의 합성 치사 (synthetic lethal) 관계에 집중하였습니다. 세포는 salvage pathway 및 Priess-handler pathway를 필두로 다양한 경로를 통해 NAD+를 생성하고 있습니다. 이 과정에 있어 각각의 주 경로에서 속도제한효소 (rate-limiting enzyme)로 작용하는 NAMPT 와 NAPRT는 상호보완적 작용을 하게 됩니다. 따라서, 두 효소는 동시에 저해되었을 때만 세포 사멸을 야기하는 합성 치사 관계로 설명할 수 있습니다. NAPRT 저해 양상이 전이성 “EMT”아형 위암의 바이오마커로 작용할 수 있음을 밝힌 기존 연구를 초석으로 합성치사 관계인 NAMPT 활성을 적절히 방해해 정상세포 독성을 최소화하는 한 편, NAPRT 발현 저해 양상으로 대변되는 “EMT”특성 암만을 특이적으로 타겟 할 수 있는 새로운 NAMPT 억제제를 발굴하고자 하였습니다. 이렇게 찾아낸 물질, A4276이 단독처리 시 NAPRT 음성암종의 성장을 저해함을 보였을 뿐만 아니라 화학항암제와의 병용 요법으로서 활용 가능함을 증명하였습니다. 더 나아가, 해당 물질이 기존의 NAMPT 저해제와는 상이한 NAMPT 저해 기전을 바탕으로 NMN/NAD+ 비율 저해를 통해 화학항암요법 유래 말초신경병증 (Chemotherapy-induced peripheral neuropathy)을 완화할 수 있음 또한 밝혔습니다. 전이성 암 종에서 흔히 활용되는 다양한 화학 항암제의 대표적 부작용 중 하나이지만 효과적인 치료제가 부재하는 실정과 더불어, 일부 NAMPT 저해제가 보이는 CIPN 경감효과의 정확한 메커니즘이 밝혀지지 않은 만큼 본 논문이 시사하는 바가 많다고 생각합니다. 해당 성과는 여러 전공의
- Theranostics
2023.10.04
2023.10.04
Combined inhibition of Bcl-2 family members and YAP induces synthetic lethality in metastatic gastric cancer with RASA1 and NF2 deficiency
- Mol. Cancer Published: 20 September 2023 | https://doi.org/10.1186/s12943-023-01857-0
- 2023.09
- 생명과학
Discovery of a novel NAMPT inhibitor that selectively targets NAPRT-deficient EMT-subtype cancer cells and alleviates chemotherapy-induced peripheral
- Theranostics 2023-09-11; 13(14):5075-5098 | doi:10.7150/thno.85356
- 2023.09
- 의약학
권종완

강원대학교

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 위암(GC)은 매우 공격적인 악성 종양이며 전 세계적으로 암 관련 사망의 네 번째 주요 원인입니다. 화학요법의 발전에도 불구하고 전이성 GC 환자는 여전히 예후가 좋지 않아 3년 전체 생존율이 5%에 불과합니다. 효과적인 치료를 위한 길을 닦기 위해서는 전이성 GC의 유전적 및 분자적 특징을 기반으로 한 표적 접근법이 필요합니다. 그러나 위암(GC) 전이의 표적화 가능한 분자 드라이버는 아직 대부분 밝혀지지 않아 진행성 GC에 대한 표적 치료 옵션은 제한적입니다. 본 연구에서는 Genome wide CRISPR/Cas9 KO 스크리닝을 통해 Nf2 와 Rasa1 이 전이 억제 유전자임을 확인하고, 이 유전자들이 동시에 결핍된 위암 환자들이 예후가 매우 좋지 않음을 알게 되었습니다. NF2 및 RASA1 결핍은 암 줄기 세포 (CSC)에서 Wnt 및 YAP 신호 전달을 상승적으로 증폭시켜 생체 내 전이를 증가시켰습니다. 해당 연구는 NF2 및 RASA1 상태에 따라 YAP 및 Bcl-2 family member를 표적으로 하는 병용 요법 효과를 확인하여, 전이성 위암을 효과적으로 치료할 수 있는 맞춤형 치료법을 제시하였습니다. 이 논문은 특히 편향되지 않은 접근 방식으로 타겟을 발굴했다는 점과 유전자 상태에 따른 흥미로운 약물 저항성 메커니즘을 밝혀, 생존율에 큰 영향을 미치는 암의 ‘전이’에 대한 치료 전략을 제시하였기 때문에 저널 에디터로부터 좋은 평가를 받을 수 있었던 것 같습니다. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다. 저는 강원대학교 의생명과학대학 박준원 교수님이 지도교수로 계신 실험동물 병리학 실험실의 일원으로 연구를 하고 있습니다. 저희 연구실은 실험 동물에 대한 전장기 부검 및 조직병리분석 기술을 기반으로, 유전자 변형 실험동물을 이용하여 소화기 암과 감염성 질병을 모델링하고 그 질병의 메커니즘과 치료법을 연구하고 있습니다. 저희 연구실은 아직 5년이 채 되지 않은 신생 랩 임에도 불구하고, 최근 3년 동안 저명 있는 저널들 (2022 Oncogene, 2022 Cell Reports/한빛사 선정, 2023 The American Journal of Pathology 등)에 논문발표를 이어오고 있습니다. 저희 연구실에 대해 궁금한 것이 있으시면 연구실 홈페이지 ( sites.google.com/view/lap-park )를 방문해주십시오. 3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신
- Mol. Cancer
2023.09.27
2023.09.27
- 임주현(University of Southern California)
  Interview
- 어형진(University of Southern California)
Phosphoenolpyruvate depletion mediates both growth arrest and drug tolerance of Mycobacterium tuberculosis in hypoxia
- Proc. Natl. Acad. Sci. USA August 31, 2021, 118 (35) : e2105800118 | https://doi.org/10.1073/pnas.2105800118
- 2021.08
- 생명과학
이주상

성균관대학교 의과대학, 삼성서울병원, National Institute of Health

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 암은 개개인의 편차가 심한 질병입니다. 최근 유전자 및 임상 의료 데이터의 축적에 따라 환자의 빅데이터를 바탕으로 개별 환자에 가장 적합한 치료법을 선택해 치료하는 암 정밀의학에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 현재 암 정밀의학 연구는 유전체의 돌연변이에 집중되어 있으나, 안타깝게도 치료의 효과가 기대에 못 미치는 편입니다. 본 연구는 합성치사의 개념을 이용해 유전자 발현 패턴 (transcriptomics)을 분석하여, 기존의 정밀의학을 보완/발전시킬 수 있는 새로운 방향을 제시합니다. 합성치사(synthetic lethality)란 한쌍의 유전자 사이의 기능적 관계를 의미하며, 각 유전자의 변이는 무의미 할 수 있으나, 두 유전자의 변이는 세포 사멸을 유발하는 현상을 지칭합니다. 이번에 Cell에 게재된 논문에서는 합성치사의 개념을 암 정밀의학에 적용하여, 항암제 반응성 예측 바이오 마커를 발굴하고, 이를 대량의 임상시험 데이터에서 검증하는 연구를 수행하였습니다. 저희가 발표한 바와 같이 다양한 암종과 다양한 종류의 항암제에 대해서 상당한 예측력을 보이는 모델은 저희가 알기로 이전에 발표된 바가 없으며, 특히 저희 분석에 따른 면역 항암제에 대한 예측력은 탁월합니다. 저희는 현재 미국 국립 암센터를 비롯한 다수의 암센터와 공동으로 임상 시험을 준비 중에 있으며, 본 논문에서 밝혀진 합성치사 네트워크를 바탕으로 암 환자에게 개인 맞춤 치료를 제공함으로써 실질적으로 암 환자의 생존율을 높일 수 있는지를 확인하고자 합니다. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다. 본 연구는 제가 미국 국립암센터의 Eytan Ruppin 교수님 연구실에서 Staff Scientist로 재직할 때 시작되어서, 2019년 9월 성균관대 의과대학/인공지능학과에 부임한 후에 마무리가 되었습니다. 저희 연구실 성균관대Next-Gen Medicine Lab에서는 인공지능 및 데이터 사이언스를 바탕으로 환자의 유전자 빅데이터를 분석하고 이를 실험을 통해 검증하여 암 및 유전질환을 치료하는 혁신적인 방법을 발견하고자 합니다 (https://leejoosang.wixsite.com/ngml) . 국내외 연구 그룹(Harvard Medical School, National Cancer Institute, University of San Diego, Weizmann Institute, 서울삼성병원)과의 활발한..
- Cell
2021.06.25
2021.06.25
- 이주상(성균관대학교 의과대학, 삼성서울병원, National Institute of Health)
  Interview
Synthetic lethality-mediated precision oncology via the tumor transcriptome
- Cell Available online 14 April 2021 | https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.030
- 2021.04
- 의약학
- 조욱현(National Cancer Institute)
  Interview
SLFN11 promotes CDT1 degradation by CUL4 in response to replicative DNA damage, while its absence leads to synthetic lethality with ATR/CHK1 inhibitor
- Proc. Natl. Acad. Sci. USA February 9, 2021, 118 (6):e2015654118 | https://doi.org/10.1073/pnas.2015654118
- 2021.02
조욱현

National Cancer Institute

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 최근에 다양한 표적치료제와 면역항암제가 개발되고 있지만, 여전히 임상에서 많이 사용되는 항암제는 DNA을 표적함으로써 암세포 사멸을 유도하는 방사선치료와 다양한 DNA damaging agents입니다. 2012년 저희 연구 그룹에서는 SLFN11 유전자의 발현 유무가 이러한 DNA 표적항암제의 반응성에 중요한 인자임을 발견하였습니다 (Zoppoli, PNAS 2012). 이후 지속적인 연구들을 통해 SLFN11 유전자의 결핍은 후성유적학적인 변화에 기인하며, 임상 개발 중인 다양한 항암제들과의 병용 치료를 통한 항암제 내성 극복 방법들과 DNA 손상 시 SLFN11에 의한 분자억제기전들을 보고하였습니다 (Tang, CCR. 2015; Murai, Oncotarget. 2016; Reinhold, Cancer Res. 2017; Tang, Clin CCR. 2018; Murai, Mol Cell. 2018; Marzi, CCR. 2019; Coussy, Sci Transl Med. 2020; Murai, Cell Rep. 2020; Tlemsani, Cell Rep. 2020). 이번 PNAS 연구결과는 2018년 Mol Cell 연구결과의 연장선으로 SLFN11이 DNA 손상에서 DNA 복제와 관련된 CDT1 단백질의 안정성에 관여하며, 반대로 SLFN11의 결핍은 CDT1을 통한 DNA 표적항암제 내성을 야기한다는 사실과 이러한 항암제 내성을 임상 1상에서 개발 중인 ATR 억제제 (M4344)와 CHK1 억제제 (SRA737)의 병용치료를 통해 극복 가능함을 제시하는 논문입니다. 프로젝트 초반 2년을 Whole-genome CRISPR screen과 RNAi screen를 통해 새로운 SLFN11 유전자 네트워크 이해해보고자 도전하였지만, 데이타분석과 실험적오류등 다양한 이유들로 유의한 결과를 도출하는데 어려움을 겪었습니다. 운 좋게도, RNAi screen 결과를 바탕으로 제약회사와의 협업을 통해 임상 개발 중인 항암제들을 사용할 수 있는 기회를 가질 수 있었고, NIH 내 많은 연구자분들과의 협업을 통해 새로운 SLFN11 분자기전을 발견하여 프로젝트를 잘 마무리 할 수 있게 되었습니다. 아직까지 SLFN11 유전자는 많은 부분들이 밝혀지지 않고 있습니다. 또한, SLFN11 유전자는 현재 연구자분들께서 사용하시는 암세포 주 약 50%에서 유전자 결핍이 확인되었으며, U2OS Hela, HCT116 같은 DNA repair 분야에서 흔히 사용되는 암세포들 모두 SLFN11 결핍 세포들입니다 (Murai, Pharmacol Ther. 2019; Murai, Mol Cell. 2018). 그리고 진화적으로 SLFN11 유전
- Proc. Natl. Acad. Sci. USA
2021.02.15
2021.02.15
- 심중섭(University of Macau)
Synthetic lethality of RB1 and aurora A is driven by stathmin-mediated disruption of microtubule dynamics
- Nat. Commun. Published: 09 October 2020, Vol: 11, Article number: 5105(2020) | https://doi.org/10.1038/s41467-020-18872-0
- 2020.10
Synthetic lethality by targeting the RUVBL1/2-TTT complex in mTORC1-hyperactive cancer cells
- Sci. Adv. 31 Jul 2020: Vol. 6, no. 31, eaay9131 | DOI: 10.1126/sciadv.aay9131
- 2020.07
- 생명과학
- 김대석(University of Texas Southwestern Medical Center)
Activation of PARP-1 by snoRNAs Controls Ribosome Biogenesis and Cell Growth via the RNA Helicase DDX21
- Mol. Cell Available online 24 July 2019 | https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.06.020
- 2019.07
- 심중섭(University of Macau)
Targeting AURKA-CDC25C axis to induce synthetic lethality in ARID1A-deficient colorectal cancer cells
- Nat. Commun. Published 10 August 2018 | https://doi.org/10.1038/s41467-018-05694-4
- 2018.08
- 이주상(University of Maryland, National Institute of Health)
Harnessing synthetic lethality to predict the response to cancer treatment
- Nat. Commun. Published: 29 June 2018, 9, Article number: 2546 | DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-04647-1
- 2018.06
- 의약학
김지훈

울산대학교 의과대학, 서울아산병원, Dana-Farber Cancer Institute, The Broad Institute of MIT and Harvard

생기는 바, 이 논문에서는 일차 내성의 기전이 HER2 유전자 이외의 암유전자 변이가 동반된 데서 기인한다는 것을 유전체 분석 및 세포주모델을 이용한 생물학적 검증을 통해 보였습니다. 향후 지속적으로 개발되는 표적항암제들도 비슷한 처지에 직면할 것으로 예상되므로, 이러한 일차내성뿐만 아니라, 약제에 반응하다가 나중에 진행하는 이차내성의 기전에 대한 연구 또한 절실히 필요합니다. 본 논문에 실린 내용은 제가 진행했던 많은 실험 중 그나마 성공적이었던 아주 일부의 데이터입니다. 제가 그것 말고도 kinome shRNA synthetic lethality screening도 해 보았고, RPPA screening도 해 보았습니다. 모두 secondary resistance 기전을 보기 위함이었는데 2년의 시한 때문에 마무리짓지 못하고 오게 되었습니다. 그 중 kinome shRNA screening은 잊지 못할 경험을 주었는데 이것을 하려면 세포를 엄청난 양을 한꺼번에 키워야 합니다. T160 flask 16개를 한꺼번에 키워야 하는데 그만큼 contamination 위험이 큽니다. 보통 한 달을 버텨야 하는데 3주차 후반에 yeast에 contamination되어서 그 때까지 한 것을 다 날린 적이 있었지요. 그래서 두 번째 시도로 겨우 끝까지 키웠는데 hairpin sequencing data를 받아들고 나서 그것을 분석하는 것은 더 어려웠습니다. Hairpin screening의 어려운 점과 맹점을 피부로 느끼는 계기가 되었죠. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다. 연구는 교환교수로 2년 동안 머물렀던 Dana-Farber Cancer Institute의 Adam Bass Lab이었습니다. 제가 연수를 시작할 때쯤 Matthew Meyerson이라는 유명한 암유전체 연구자의 제자였다가 독립한 젊고 패기 넘치는 연구자였습니다. 암연구와 관련한 유능한 많은 사람들이 같은 건물 연구실을 쓰고 있어서 실험 도중 난관에 봉착했을 때 물어볼 곳과 도움을 받을 만한 리소스가 아주 많아서 좋았습니다. 또한 Broad Institute와 활발한 교류를 통해 기술 지원도 받을 수 있고, 매주 화요일에 Broad Institute에서 열리는 Cancer Program Meeting에서 최신의 연구동향에 대해 들을 수 있는 기회 또한 매우 소중한 것이었습니다. 3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 실험실에서 정말 깨끗한 Western blot 한 장을 뽑기 위해 얼마나 많은 노력이 드는지 생생히 체험을 했습니다....
- J. Clin. Invest.
2014.11.24
2014.11.24

1