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한빛사논문

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이상규
이상규Sang Kyu Lee

성균관대학교 약학대학

Nat Metab., Jan 12 2024, | https://doi.org/10.1038/s42255-023-00957-x p21-activated kinase 4 counteracts PKA-dependent lipolysis by phosphorylating FABP4 and HSL

Hwang Chan Yu1, Yong Geun Jeon2, Ann-Yae Na3, Chang Yeob Han4, Mi Rin Lee5, Jae Do Yang5, Hee Chul Yu5, Jung Beom Son6, Nam Doo Kim6, Jae Bum Kim2, Sangkyu Lee3, Eun Ju Bae4 & Byung-Hyun Park1


1Department of Biochemistry and Molecular Biology, Jeonbuk National University Medical School, Jeonju, Korea. 

2School of Biological Sciences, Seoul National University, Seoul, Korea. 

3School of Pharmacy, Sungkyunkwan University, Suwon, Korea. 

4School of Pharmacy, Jeonbuk National University, Jeonju, Korea. 

5Department of Surgery, Jeonbuk National University Hospital, Jeonju, Korea. 

6Voronoi, Incheon, Korea.


Corresponding authors : Correspondence to Sangkyu Lee, Eun Ju Bae or Byung-Hyun Park.

Abstract

Adipose tissue lipolysis is mediated by cAMP-protein kinase A (PKA)-dependent intracellular signalling. Here, we show that PKA targets p21-activated kinase 4 (PAK4), leading to its protein degradation. Adipose tissue-specific overexpression of PAK4 in mice attenuates lipolysis and exacerbates diet-induced obesity. Conversely, adipose tissue-specific knockout of Pak4 or the administration of a PAK4 inhibitor in mice ameliorates diet-induced obesity and insulin resistance while enhancing lipolysis. Pak4 knockout also increases energy expenditure and adipose tissue browning activity. Mechanistically, PAK4 directly phosphorylates fatty acid-binding protein 4 (FABP4) at T126 and hormone-sensitive lipase (HSL) at S565, impairing their interaction and thereby inhibiting lipolysis. Levels of PAK4 and the phosphorylation of FABP4-T126 and HSL-S565 are enhanced in the visceral fat of individuals with obesity compared to their lean counterparts. In summary, we have uncovered an important role for FABP4 phosphorylation in regulating adipose tissue lipolysis, and PAK4 inhibition may offer a therapeutic strategy for the treatment of obesity.

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  • 2024. 01. 15
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