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J. Exp. Med., November 07 2023 | https://doi.org/10.1084/jem.20230367
ARL6IP1 gene delivery reduces neuroinflammation and neurodegenerative pathology in hereditary spastic paraplegia model
Jung Hwa Lim1,2*, Hyun Mi Kang1,2*, Dae Hun Kim1,2, Bohyeon Jeong1, Da Yong Lee1,2, Jae-Ran Lee1,2, Jeong Yeob Baek1, Hyun-Soo Cho1,2, Mi-Young Son1,2, Dae Soo Kim1,2, Nam-Soon Kim1,2, and Cho-Rok Jung1,2
1Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, Daejeon, Republic of Korea;
2Department of Functional Genomics, Korea University of Science and Technology, Daejeon, Republic of Korea.
*J.H. Lim and H.M. Kang contributed equally to this paper.
Correspondence to Cho-Rok Jung
Abstract
ARL6IP1 is implicated in hereditary spastic paraplegia (HSP), but the specific pathogenic mechanism leading to neurodegeneration has not been elucidated. Here, we clarified the molecular mechanism of ARL6IP1 in HSP using in vitro and in vivo models. The Arl6ip1 knockout (KO) mouse model was generated to represent the clinically involved frameshift mutations and mimicked the HSP phenotypes. Notably, in vivo brain histopathological analysis revealed demyelination of the axon and neuroinflammation in the white matter, including the corticospinal tract. In in vitro experiments, ARL6IP1 silencing caused cell death during neuronal differentiation and mitochondrial dysfunction by dysregulated autophagy. ARL6IP1 localized on mitochondria-associated membranes (MAMs) to maintain endoplasmic reticulum and mitochondrial homeostasis via direct interaction with LC3B and BCl2L13. ARL6IP1 played a crucial role in connecting the endoplasmic reticulum and mitochondria as a member of MAMs. ARL6IP1 gene therapy reduced HSP phenotypes and restored pathophysiological changes in the Arl6ip1 KO model. Our results established that ARL6IP1 could be a potential target for HSP gene therapy.
논문정보
- Research article
- 2023년 11월 (BRIC 등록일 2023-11-08)
- 국내 연구진
- 의약학 > 종양의학
관련 보도자료
유전성 하지마비 질환의 유전자치료 기술 개발
한국생명공학연구원은 줄기세포연구센터 정초록 박사 연구팀이 희귀난치성 질환인 유전성 하지강직성 대마비 증후군(Hereditary Spastic paraplegia, 이하 HSP)에 대한 유전자치료 기술을 개발하는 데 성공하였다고 밝혔다. 근본적 치료제가 없던 HSP 환자들에게 새로운 희망이 될 수 있을 것으로 기대되고 있다. 유전체 기술의 발전으로 치료방법이 없던 유전성 희귀 난치질환에서도 첨단바이오 의약품이 속속 개발되고 있어 환자와 시장의 큰 주목을 받고 있다. 유전자 치료제는 환자의 비정상 유전자를 정상 유전자로 바꿔 유전적 결함을 치료하는 의약품으로, 2012년 유전자 결핍에 의한 가족성 고지혈증 치료제인 글리베라(Glybera)가 처음 승인된 이후로 유전자 전달체에 대한 안전성, 효율성 개선 연구를 통해 다양한 희귀난치성 질환을 대상으로 사용 가능성이 확장되고 있다.
- Bio통신원
- 2024. 01. 24
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