한빛사논문
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Jeong-Won Choi 1#, Minwook Seo 1#, Kyunghwan Kim 2, A-Ru Kim 3, Hakmin Lee 3, Hyung-Seok Kim 4, Chun Gwon Park 5,6, Seung Woo Cho 1, Joo H Kang 1, Jinmyoung Joo 1, Tae-Eun Park 1
1Department of Biomedical Engineering, College of Information and Biotechnology, Ulsan National Institute of Science and Technology (UNIST), Ulsan, Republic of Korea 44919.
2Department of Chemistry, College of Natural Sciences, Ulsan National Institute of Science and Technology (UNIST), Ulsan, Republic of Korea 44919.
3Nexmos, Inc., Yongin-si, Gyeonggi-do, Republic of Korea 16827.
4Department of Forensic Medicine, Chonnam National University, Gwangju, Republic of Korea 61186.
5Department of Biomedical Engineering, SKKU Institute for Convergence, Sungkyunkwan University (SKKU), Suwon, Gyeonggi, Republic of Korea 16419.
6Department of Intelligent Precision Healthcare Convergence, SKKU Institute for Convergence, Sungkyunkwan University (SKKU), Suwon, Gyeonggi, Republic of Korea 16419.
#These authors contributed to this work equally.
*Corresponding Authors : Jinmyoung Joo, Tae-Eun Park
Abstract
Blood-brain barrier (BBB) remains one of the critical challenges in developing neurological therapeutics. Short single-stranded DNA/RNA nucleotides forming a three-dimensional structure, called aptamers, have received increasing attention as BBB shuttles for efficient brain drug delivery owing to their practical advantages over Trojan horse antibodies or peptides. Aptamers are typically obtained by combinatorial chemical technology, termed Systemic Evolution of Ligands by EXponential Enrichment (SELEX), against purified targets, living cells, or animal models. However, identifying reliable BBB-penetrating aptamers that perform efficiently under human physiological conditions has been challenging because of the poor physiological relevance in the conventional SELEX process. Here, we report a human BBB shuttle aptamer (hBS) identified using a human microphysiological system (MPS)-based SELEX (MPS-SELEX) method. A two-channel MPS lined with human brain microvascular endothelial cells (BMECs) interfaced with astrocytes and pericytes, recapitulating high-level barrier function of in vivo BBB, was exploited as a screening platform. The MPS-SELEX procedure enabled robust function-based screening of the hBS candidates, which was not achievable in traditional in vitro BBB models. The identified aptamer (hBS01) through five-round of MPS-SELEX exhibited high capability to transport protein cargoes across the human BBB via clathrin-mediated endocytosis and enhanced uptake efficiency in BMECs and brain cells. The enhanced targeting specificity of hBS01 was further validated both in vitro and in vivo, confirming its powerful brain accumulation efficiency. These findings demonstrate that MPS-SELEX has potential in the discovery of aptamers with high target specificity that can be widely utilized to boost the development of drug delivery strategies.
논문정보
- Research article
- 2023년 04월 (BRIC 등록일 2023-04-20)
- 국내 연구진
- 바이오·의료융합 > 바이오센싱 및 나노바이오물질
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![인간 미세생리 시스템(MPS) 기반 SELEX 기술을 이용한 혈액-뇌장벽을 투과 압타머의 개발 [ACS Nano.]](/upload/board/files/onseminar/thumb/thumb_0000565.png)
학술웨비나
인간 미세생리 시스템(MPS) 기반 SELEX 기술을 이용한 혈액-뇌장벽을 투과 압타머의 개발 [ACS Nano.] 혈액-뇌 장벽(BBB)은 외부물질의 침입으로부터 뇌를 보호하는 역할을 하는 생체 장벽으로 뇌 질환 치료제 개발에서 중요한 과제 중 하나입니다. 현재 뇌 질환 치료제를 효과적으로 뇌에 전달하기 위해 뇌혈관 내피세포에 발현된 수용체나 운송 단백질을 표적하는 표적분자를 약물에 도입하는 방법이 주로 사용되어 왔습니다. 이러한 표적분자로 항체나 펩타이드가 많이 사용되어왔는데, 최근 짧은 단일 가닥 DNA/RNA 뉴클레오티드로 이루어진 압타머(Aptamer)가 높은 특이성 및 결합력으로 BBB 셔틀로서 주목받고 있습니다. 이 연구에서는 인간 미세생리 시스템(MPS) 기반 SELEX (MPS-SELEX)을 사용하여 인간 BBB 셔틀 압타머(hBS01)을 발견하였습니다. 이 MPS는 체내 BBB의 고수준 장벽 기능을 재현하는 스크리닝 플랫폼으로, 전통적인 체외 BBB 모델에서 달성할 수 없었던 효과적인 압타머 스크리닝을 가능하게 했습니다. 이렇게 개발된 hBS01는 체외 BBB모델뿐만 아니라 마우스 모델에서도 높은 BBB 투과 효능 및 뇌 축적 효율을 보였습니다. 이는 클라트린 중개 내포작용을 통해 BBB를 통과하며, 나노파티클에 결합시켰을때도 높은 BBB투과능을 유지함을 보여줌으로써 BBB 셔틀로써의 가능성을 보였습니다. MPS-SELEX 기술을 이용하여 개발한 이 압타머는 뇌 약물 전달 시스템 개발에 새로운 가능성을 열어주며, 다양한 뇌 병리학에 대한 압타머 기반 약물 전달 접근법을 발견하는 데 도움이 될 것으로 기대됩니다.- 최정원(UNIST)
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