한빛사논문
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Woo-Yong Park1,5, Justin M. Gray1,2,5, Ronald J. Holewinski3, Thorkell Andresson3, Jae Young So1, Carmelo Carmona-Rivera 4, M. Christine Hollander1, Howard H. Yang1, Maxwell Lee 1, Steven D. Cappell 1 & Li Yang 1
1Laboratory of Cancer Biology and Genetics, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.
2Department of Biology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA.
3Protein Mass Spectrometry Group, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Frederick, MD, USA.
4Systemic Autoimmunity Branch, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.
5These authors contributed equally: Woo-Yong Park, Justin M. Gray
Corresponding author : Correspondence to Li Yang.
Abstract
Most tumor cells undergo apoptosis in circulation and at the metastatic organ sites due to host immune surveillance and a hostile microenvironment. It remains to be elucidated whether dying tumor cells have a direct effect on live tumor cells during the metastatic process and what the underlying mechanisms are. Here we report that apoptotic cancer cells enhance the metastatic outgrowth of surviving cells through Padi4-mediated nuclear expulsion. Tumor cell nuclear expulsion results in an extracellular DNA–protein complex that is enriched with receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) ligands. The chromatin-bound RAGE ligand S100a4 activates RAGE receptors in neighboring surviving tumor cells, leading to Erk activation. In addition, we identified nuclear expulsion products in human patients with breast, bladder and lung cancer and a nuclear expulsion signature correlated with poor prognosis. Collectively, our study demonstrates how apoptotic cell death can enhance the metastatic outgrowth of neighboring live tumor cells.
논문정보
- Research article
- 2023년 03월 (BRIC 등록일 2023-03-29)
- 국외 연구진
- 생명과학 > 노화/암생물학
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![암 세포의 비정상적인 세포 사멸 과정 시에 나타나는 핵의 세포 밖 유출 (nuclear expulsion) 과 이를 통한 암 전이 촉진 기작 [Nat. Cancer]](/upload/board/files/onseminar/thumb/thumb_0000666.png)
학술웨비나
암 세포의 비정상적인 세포 사멸 과정 시에 나타나는 핵의 세포 밖 유출 (nuclear expulsion) 과 이를 통한 암 전이 촉진 기작 [Nat. Cancer] 우리의 몸에서 발생한 암 세포는 성장과 전이를 촉진하기 위해 이미 존재하고 있는 다양한 세포 기능과 현상들을 활용합니다. 암 전이 중에는 대다수의 암 세포가 체내 방어 체계에 막혀 대부분이 사멸하게 됩니다. 이러한 과정에서 면역 회피나, EMT 등의 기존 세포의 특성을 전이, 생존에 유리하도록 이용하기도 합니다. 이번 연구는 암 세포가 자기 자신의 사멸 또한 전이를 위해 이용할 수 있음을 보여주었습니다. 이 연구에서 암 세포의 사멸 과정에서 세포 자체에는 도움이 되지 않지만 군집 단계에서 주변 암 세포의 생존을 돕는 신호를 전달하기 위해 핵을 터뜨리는 "nuclear expulsion" 현상을 발견하였습니다. 이는 기존의 면역 세포인 neutrophil의 NET과 유사하지만 발현 조건, 구성 단백질, 그리고 기능에서 차이가 있음을 확인하였습니다. 유방암 모델을 이용한 동물 실험에서 암 세포가 전이를 위해 폐에 도착하게 되면 달라진 미세환경의 영향으로 Padi4 유전자의 발현이 증가하고 이는 nuclear expulsion을 유도하는 주된 기작으로 작용하여 nuclear expulsion이 폐 전이 특이적으로 발생하는 것을 확인하였습니다. 결과적으로, Padi4가 제거된 암 세포에서는 암 전이 능력이 현격하게 줄어드는 것을 밝혔습니다. 흥미롭게도, 암세포에서 Padi4는 세포 자체의 성장에는 영향을 미치지 않고 오직 사멸 시에만 작동하여 nuclear expulsion를 통해 군집 단계에서만 영향을 끼치는 것을 확인하였습니다. 암 세포의 사멸 (apoptosis)과정에서 핵의 histone 단백질이 PADI4 단백질에 의해 citrullination 되고, 이로 인해 발생하는 NET charge 변화로 크로마틴이 팽창하여 핵 내 압력이 형성돼 파열되면서 세포 내부의 단백질이 외부로 유출되는데, 이를 처음으로 발견하여 nuclear expulsion으로 명명하였습니다. 이 과정에서 PADI4는 세포 사멸 과정 자체에는 영향을 끼치지는 않고 과정 중, 후반에 일반적인 세포 사멸과 다르게 세포 밖으로 단백질을 유출시키는 데에 관여하며, 사멸 과정 중의 세포 내 Calcium 유입이 PADI4와 nuclear expulsion에 중요한 요소로 작용하는 것을 확인 하였습니다. nuclear expulsion 의 결과물로써 외부로 유출된 구성물인 "nuclear expulsion products (NEPs)" 은 단백질과 DNA로 이루어진 구조물로, 그 구성 성분 중 하나인 S100a4는 DNA에 결합하여 주변 암 세포의 표면에 있는 RAGE 수용체와 결합하여 영향력을 행사하는 것을 확인하였습니다. 특히, S100a4-RAGE 생존을 촉진하는 신호인 MAPK 신호 활성화 통해 주변 암세포의 성장을 매개하는데, nuclear expulsion을 억제하는 PADI4 억제제나, NEPs 를 분해하는 DNase 그리고, RAGE-s100a4-MAPK 신호를 막을 수 있는 억제제들을 통해 해당 기작을 막아 전이를 억제할 수 있음을 밝혔습니다.- 박우용(NIH)
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