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Joonbeom Bae1,7, Longchao Liu1,7, Casey Moore1,2,7, Eric Hsu1,2, Anli Zhang1, Zhenhua Ren1, Zhichen Sun1,3, Xue Wang1, Jiankun Zhu1, Jiao Shen4,5, Jian Qiao1 & Yang-Xin Fu1,6
1Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA.
2Department of Immunology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA.
3Department of Pharmacology, Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA.
4Key Laboratory of Infection and Immunity, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China.
5University of Chinese Academy of Sciences, Beijing, China.
6Department of Basic Medical Sciences, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing, China.
7These authors contributed equally to this work: Joonbeom Bae, Longchao Liu, Casey Moore.
Corresponding authors : Correspondence to Jian Qiao or Yang-Xin Fu.
Abstract
Immune checkpoint blockade (ICB)-based immunotherapy depends on functional tumour-infiltrating lymphocytes (TILs), but essential cytokines are less understood. Here we uncover an essential role of endogenous IL-2 for ICB responsiveness and the correlation between insufficient IL-2 signalling and T-cell exhaustion as tumours progress. To determine if exogenous IL-2 in the tumour microenvironment can overcome ICB resistance, we engineered mesenchymal stem cells (MSCs) to successfully deliver IL-2 mutein dimer (SIL2-EMSC) to TILs. While MSCs have been used to suppress inflammation, SIL2-EMSCs elicit anti-tumour immunity and overcome ICB resistance without toxicity. Mechanistically, SIL2-EMSCs activate and expand pre-existing CD8+ TILs, sufficient for tumour control and induction of systemic anti-tumour effects. Furthermore, engineered MSCs create synergy of innate and adaptive immunity. The therapeutic benefits of SIL2-EMSCs were also observed in humanized mouse models. Overall, engineered MSCs rejuvenate CD8+ TILs and thus potentiate ICB and chemotherapy.
논문정보
- Research article
- 2022년 12월 (BRIC 등록일 2023-02-24)
- 국외 연구진
- 생명과학 > 면역학
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![암 특이적 IL-2 전달을 통한 면역 체크포인트 억제제 내성 극복 [Nat. Cell Biol.]](/upload/board/files/onseminar/thumb/thumb_0000536.png)
학술웨비나
암 특이적 IL-2 전달을 통한 면역 체크포인트 억제제 내성 극복 [Nat. Cell Biol.] 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint blockade, ICB) 기반의 면역요법은 종양에 침투한 면역세포의 기능에 의존적입니다. 본 연구에서는 IL-2가 ICB 반응성에 중추적인 역할을 하고, 진행된 암에서 IL-2 신호전달과 T 세포 탈진 (exhaustion)간의 상관관계를 밝혔습니다. 종양 미세환경에서 외부로부터 도입된 IL-2가 ICB 내성을 극복할 수 있는지 확인하기 위해, 본 연구에서는 중간엽 줄기세포를 엔지니어링하였습니다. 암 특이적이고 지속적으로 IL-2 시그널을 전달할 수 있는 세포치료제 (SIL2-EMSC)는 보다 안전하고 효과적으로 항암면역반응을 유도하여 ICB 내성을 극복하는 것을 확인했습니다. SIL2-EMSC는 종양 미세환경에 존재하는 CD8+ T 세포 subpopulation의 증식 및 활성을 유발하였고, 특히 stem-like exhausted CD8+ T 세포가 비약적으로 증가하였습니다. 본 연구에서 개발한 세포치료제는 기존의 화학요법과의 병용요법을 통해 선천성 및 적응성 면역의 시너지를 보였습니다. 따라서, 이 연구는 세포 매개 암 특이적 IL-2 전달 시스템 개발을 통해 종양 미세환경의 면역세포 군집의 리모델링을 유도하고 ICB 및 화학적치료의 내성을 극복하는 것을 규명하였습니다.- 배준범(Korea University)
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